Nature Aging ∣血浆蛋白组学发现感染后脑萎缩和认知能力下降的潜在免疫学驱动因素

图1 研究设计

作者利用BLSA的数据，研究根据有特定感染史的参与者与无此类感染史的参与者（例如流感与非流感）之间的标准化纵向脑容量变化（图2）。感染按照《国际疾病分类》第9版（ICD-9）代码进行了预先分类，包括流感、肺炎、肺结核、念珠菌病/真菌、其它细菌感染，胃肠道感染、性传播感染、人乳头瘤病毒（HPV）、人类疱疹病毒（HHV）感染、病毒性肝炎、其他病毒感染、上呼吸道感染（URTI）、下呼吸道感染（LRTI）、皮肤和皮下感染、尿道感染以及其他感染。共有982名认知正常的参与者（年龄65.4岁（s.d.=14岁）、55.2%为女性、66.9%为白人）参与了这些分析。感染诊断日期与基线扫描之间的平均时间为16年（中位数为13.9年，四分数为13.9年）：13.9，四分位数间距（IQR）=8.2，22.6）。磁共振成像（MRI）分析的平均随访时间为5.3年（中位数：5.0，IQR=3.9，7.1），纵向分析中每位参与者平均扫描3.4次（s.d.=1.5）（范围：2-10），在出现和未出现与脑容量变化相关的感染的参与者中，平均随访时间相似。不到一半（42.9%；n=421）的参与者没有感染史，10.1%（n=108）的参与者有两次或两次以上的感染史。主要感兴趣区（ROI）包括大脑总体积、灰质体积、白质体积、脑叶体积以及AD特征区体积。如果感染与主要研究区域显著相关，则对脑叶白质/灰质体积后续分析。在检测的15种感染中，6种与脑容量加速损失有关，主要是在颞叶灰质和/或白质区域（图2）。后续分析表明，与流感相关的脑容量损失主要发生在颞叶和枕叶灰质（图2a和扩展数据图1A）。与已发表的研究结果一致，与疱疹病毒感染相关的白质体积下降（图2b）也发生颞叶（扩展数据图1B）。与其他病毒感染的颞叶加速萎缩则与灰质有关（图2C和扩展数据图1C）尿路感染同样与颞叶总体积的加速缩小有关，但这种缩小并不局限于白质或灰质（图2d和扩展数据图1D）。与LRTI相关的颞叶容积损失仅限于白质，而枕叶容积的减少在白质和灰质中都很明显（图2e和扩展数据图1E）。在除脑总量减少外，与皮肤和皮下感染有关的灰质萎缩也集中在颞叶和枕叶（图2f和扩展数据图1F）。虽然经过错误发现率（FDR）校正后，感染史与脑容量变化之间的关系不再具有统计学意义，但由于结果之间固有的相互依赖（例如，灰质的总损失与脑容量的总损失相关），这种校正可能并不合适。感染史和感染总频率与脑容量变化无关。尽管功率有限，但将对比组限制为无感染史参与者（例如，流感与无任何感染史）的敏感性分析表明，萎缩与流感、疱疹病毒、其他病毒感染和LRTIs有关，而与URTI和皮肤及皮下感染有关的萎缩仍略有显著性（P≤0.10）。对于主要ROI，没有发现基线时的差异，在调整总感染频率后，结果也相似。这些研究结果表明，特定感染可能与脑容量加速丢失有关，尤其是在颞区。

图2 与感染相关的脑容量与痴呆症风险的年度变化

利用英国生物库数据（n=495896），研究了与BLSA脑容量损失相关的感染与全因痴呆、AD痴呆和VaD发病风险之间的关系。在排除感染后1年内记录的痴呆病例（即降低确定性和反向因果关系偏倚的风险）并调整人口统计学因素（年龄、性别、社会经济地位）后，BLSA中与脑容量损失相关的所有感染也与全因痴呆风险增加有关（图2g）。虽然五分之四的感染也与AD痴呆有关，五分之五与VaD有关，但VaD的风险尤其高。除少数例外情况外，在调整生理/生活方式因素（体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、APOE基因型、饮酒、吸烟）并排除感染后5年内记录的痴呆病例后，结果相似；然而，在应用10年排除标准后，AD痴呆的风险降低，而全因痴呆和VaD的风险仍然存在（扩展数据图2A、B）。由于样本量不足，无法评估某些感染的病因特异性痴呆风险（例如，HHVs/VaD）。

通过使用芬兰多队列样本（n=273132）以及类似的排除标准和人口统计学调整发现，在BLSA中与脑容量损失相关的五种感染中，有四种也与全因痴呆的发病风险增加有关，而杂项病毒感染（仅在英国生物样本库中与痴呆风险增加有关）是个例外（图2h）。这三种感染中的一种和两种分别与AD痴呆症和VaD风险升高有关。虽然皮肤和皮下感染与AD痴呆和VaD都有关系，但VaD的风险尤其高。在对生理因素（高血压、糖尿病）进行调整并排除感染后5年内记录的痴呆病例后，得出的结果相似。在应用10年排除标准后，由于样本量不足，无法对VaD进行评估，但AD痴呆的风险有所降低，而疱疹以及皮肤和皮下注射感染导致的全因痴呆风险仍然存在（扩展数据图2C、D）。

扩展数据图2 与感染相关的痴呆症风险

接下来，作者使用SomaScanv.4.1炎症和免疫反应面板（942个蛋白）检测了与脑萎缩相关的感染的血浆免疫蛋白质组特征。共有1184名认知正常的BLSA参与者被纳入这些分析，在此蛋白质组样本中，63.2%的参与者（n=749）有任何感染史，16.6%的参与者（n=197）有与纵向脑萎缩相关的感染史。与流感相关的差异表达蛋白数量最多（141个蛋白），而与其他病毒感染相关的差异表达蛋白数量最少（21个蛋白）（图3a-f）。在与特定感染独特相关的蛋白质中，观察到与流感相关的MME（又名肾蛋白酶；主要的Aβ降解酶）水平较低，与HHV相关的TREM2（髓样受体）水平较高，与URTI相关的IFIT3（干扰素诱导的抗菌肽）水平较高，与皮肤和皮下感染相关的ADAM17（TREM2-脱落酶）水平较高。在与至少一种感染相关的260种蛋白质中，许多以前都与流感、寨卡和/或SARS-CoV-2病毒感染有关，包括在常用的SomaScanv.1平台上测量的74种蛋白质中的54种（73%），以及在任何SomaScan平台上测量的260种蛋白质中的93种（36%）。在与多重感染有关的蛋白质中，38个中有30个与流感有关，包括总APOE、APOE3、APOE4（脂蛋白）、DEFB4A（一种抗菌肽）和RAG1（一种VDJ重组激活因子）（图3g）。两个与流感相关的蛋白质（LIF、KRT19（也与HHVs相关））和一个与皮肤和皮下感染相关的蛋白质（CTNNA3）经FDR校正后仍具有统计学意义，P<0.05。除了与脑萎缩加速和痴呆风险增加有关外，这些结果还表明，感染史与免疫相关蛋白的差异有关，其中许多蛋白与多种感染有关。

图3 BLSA中与感染有关的免疫血浆蛋的差异

作者利用BLSA蛋白组和纵向脑磁共振成像，确定了哪些感染相关蛋白与易感染特征萎缩区域的脑容量随时间的变化有关。在至少与一种感染相关的260种蛋白质中（图4a-f，y轴），发现了35种与脑容量变化相关的蛋白质（图4a-f，x轴），这些蛋白质被成为候选蛋白质。候选蛋白质被进一步定义为保护性蛋白质或致病性蛋白质，这取决于它们分别与脑纵向体积的保持或减少有关。除少数例外（例如，DPP10与流感），保护性蛋白在即往感染者中减少，致病性蛋白则增加。还利用包含三向交互项（即感染×蛋白质×时间）的模型研究了候选蛋白与脑容量变化的关系是否以感染诊断为条件。在四种保护性蛋白质（PPP1R9B、CALD1、PLEK和DAPP1）和一种致病性蛋白质（PRDX5）中，有流感病史的参与者与无流感病史的参与者相比，脑容量损失的相关性与预期方向一致，并且更强。还发现了类似的证据，表明一种致病蛋白（PRDX5）随皮肤和皮下感染的升高而升高，这两种蛋白在有过感染史的个体中的影响也在增加（扩展数据图3）。这些结果确定了35种候选蛋白，包括一组感染降低的保护性蛋白和一组感染后升高的致病性蛋白，感染会导致神经退行性变，其中有几种蛋白在感染个体的影响会被放大。