研究背景
循环蛋白质组可以让我们深入了解导致疾病的生物学途径。识别年龄相关疾病的高风险人群可能有助于个性化医疗。循环蛋白可以区分疾病病例和对照组，并描述事件诊断的风险。单一蛋白质标记物可以深入了解疾病的介质，但同时利用多种蛋白质可能会提高临床效用。
2024年7月，英国爱丁堡大学的Danni A. Gadd团队在 Nature Aging (IF:17) 杂志上发表了题为“Blood protein assessment of leading incident diseases and mortality in the UK Biobank”的研究论文。作者展示了大规模蛋白质组学采样如何识别候选蛋白质靶标，并促进预测中后期与年龄相关的主要事件结果并在47600名40-70岁的个体中使用了1468次Olink血浆蛋白测量。通过Cox回归模型开发的ProteinScore用来评估其对19种事件结果的5年或10年发病率建模的实用性。作者将ProteinScores与临床生物标志物、多基因风险评分（PRS）和代谢组学指标一起建模，以研究这些标志物如何用于增强风险分层。
主要成果
研究设计
研究结果
蛋白质与事件结果的关联
表1 英国生物样本库在最长15年的随访过程中分析的24种事件结果（n=47600人)
23种结果之间存在5273种显著关联（Bonferroni调整P值阈值=3.1×10-6）。在进一步调整健康和生活方式风险因素（体重指数（BMI）、饮酒量、社会贫困程度、教育状况、吸烟状况和体育锻炼）后，P<3.1×10-6的关联有3209个（图2a）。这3209项关联涉及963种独特的蛋白质分析物和21种结果，从肌萎缩性脊髓侧索硬化症、膀胱炎和多发性硬化症的1项关联到死亡率和肝病的652项和663项关联不等。
图2a 英国生物库（n=47600）中单个蛋白质与事件结果的关联
有54种蛋白质与八种或八种以上的突发疾病有显著关联（图2b）；在所有情况下，基线蛋白质水平越高，患病或死亡风险越高（即危险比(HR)>1）。在这54种蛋白质中，生长分化因子15（GDF15）的相关性最大（11例事件结果），其次是白细胞介素6（IL-6）和纤溶酶原激活剂尿激酶受体（PLAUR）（10例事件结果）。
蛋白质分数开发
作者针对至少有150例发病病例的19种疾病，通过CoxPH弹性净回归法开发了ProteinScores。在50次随机迭代（方法）中，为每种结果选择了曲线下面积（AUC）差异中位数超过最小调整模型的ProteinScores,从子宫内膜异位症的5个特征到全因死亡率的201个特征不等（图3）。
图4a总结了将ProteinScores加入协变量组越来越复杂的三个模型后AUC的差异。在8个实例中，单个蛋白质分数的性能等同于或高于26个协变量的最大集合。对包含和不包含蛋白质分数的协变量集合的受试者工作特征曲线（ROC）之间的显著差异进行了检验。有11个蛋白质分数的ROC P<0.0026（Bonferroni-adjustedP值阈值）超过了最小调整协变量。当将蛋白质分数添加到包含最小调整协变量和生活方式协变量的模型中时，有9个蛋白质分数在ROC模型比较测试中的P<0.0026。当将蛋白质分数添加到进一步调整了另外18个临床可测量协变量的模型中时，有6个蛋白质分数（2型糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、死亡、阿尔茨海默氏痴呆症、缺血性心脏病和帕金森氏病）的模型比较中，使用和不使用ProteinScore的P<0.0026（图4b）。
探索2型糖尿病蛋白质分数
该研究选择了2型糖尿病作为案例进行探讨。糖化血红蛋白（HbA1c）是2-3个月内长期血糖水平的平均值，用于监测临床前糖尿病风险（42-47mmol mol-1）和诊断疾病（两次重复测量>48mmol mol-1）。由于2型糖尿病蛋白质分数的附加值超出了包括HbA1c在内的扩展协变量集，因此作者直接比较了测试样本中HbA1c和蛋白质分数。在测试样本中，有1105个病例（平均发病时间为5.4年（标准差为3.0年））和3264个对照组提供了所有测量指标。基于等级的蛋白分数和HbA1c逆正态变换水平对病例和对照组分布的区分类似（图5a），而HbA1c水平在蛋白分数风险十分位数中往往更高（图5b）。在2型糖尿病10年发病率的增量CoxPH模型中（图5c），单一使用蛋白质分数（AUC=0.89）的结果优于HbA1c（AUC=0.85）和PRS（AUC=0.68）。在单独使用HbA1c和HbA1c与ProteinScore的ROC模型比较中，发现ProteinScore有显著改善（ROC P<0.0026）。
图5 2型糖尿病ProteinScore的探索
代谢组评分比较
总结
参考文献
校对：Evan Flle
排版：Sail
封面来源：Freepik
2024-07-14
2024-07-07
2024-07-21
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