研究背景
组织特异性的、对运动有反应的生物分子（“外激素”）反映了体育锻炼对新陈代谢的益处，这一观点促使人们努力对这些生物分子变化进行编目。其中心肺功能（CRF）是一个强大的预后标志物，与整个生命过程中的健康、生活质量和寿命息息相关。测量CRF是多种疾病临床治疗的重要组成部分，通常被认为是与临床生命体征同等重要的健康指标，对新陈代谢、心血管、肺部和神经系统健康有广泛影响。然而，由于测试的可获得性、成本以及可能限制进行最大努力运动能力的因素（如肌肉骨骼），用于风险分层和健康促进的CRF临床评估一直受到限制。另一种方法--容易获得的、对训练有反应的CRF生物标志物--可能不受这些因素所局限，并能发现模拟运动效果的药理靶点。运动伴随着人体新陈代谢状态的广泛变化，包括组织再生和纤维化、肌肉结构、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和炎症等途径。虽然CRF的分子替代物和训练反应与临床预后相关，但大多数研究都是针对单一人群，随访和结果有限，而且所显示的效应大小与标准风险因素相比没有显著的加成作用。
主要成果
研究设计
图1 研究流程
研究结果
样本队列特点
为了确定循环蛋白质组与CRF的关系，该团队最初的样本是来自CARDIA的参与者。CARDIA样本包括2,238人，中位年龄为51岁（56%为女性，43%为黑人；表1）。CARDIA参与者普遍超重（体重指数(BMI)中位数为29kg m-2），糖尿病（14%）和高血压（26%）发病率不高。然后作者将CARDIA分为派生子集（70%）和验证子集（30%）（随机分割，在运动跑步机测试（ETT）时间上保持平衡），没有观察到两者之间存在任何重要差异。另外作者在三个外部队列中验证了其研究结果：Fenland、BLSA和HERITAGE。这些队列的年龄跨度从早年到老年，BMI和合并症的范围很广。UKB的一个子样本（N=21,988；中位年龄58岁，54%为女性，93%为白人）具有可用的蛋白质组学，用于检验CRF蛋白质组与一系列临床结果的关联。不同队列的CRF评估方法不同（方法），再加上队列特异性差异（如年龄），导致了CRF分布的差异。
表1 CARDIA研究队列参与者的基线特征
CRF蛋白质组评分构建
图2 在CARDIA中开发蛋白质组CRF评分
表2 精选CRF相关蛋白质的生物学集展
蛋白质组CRF评分与临床结果的关系
蛋白质组CRF评分与多基因组风险的整合
以前的报告强调了多基因风险和生活方式对人类疾病的互补影响。鉴于CRF作为人类健康综合指标的核心地位，作者接下来探讨了蛋白质组CRF评分与常见疾病多基因风险之间的相互作用（图3b）。他们针对英国生物圈内已确定的多基因风险评分（PRS）的六种疾病构建了模型，作为蛋白质组CRF评分、相应的多基因风险评分及其与年龄、性别、种族和遗传祖先的四个主成分的乘法相互作用的函数。虽然有几项PRS与蛋白质组CRF评分的交互作用达到了微弱的统计学意义（包括心血管疾病和2型糖尿病），但其效应大小微乎其微。总体而言，该团队观察到蛋白质组CRF评分和每个PRS之间对相应疾病结果有很大的叠加效应，在蛋白质组CRF评分最低（对应CRF较差）和遗传风险较高的参与者中观察到的疾病风险最高（图3c）。在大多数情况下，蛋白质组CRF评分的标准化估计值与PRS的估计值相当（或更高）（例如，糖尿病：HRproteome=0.37，95%CI 0.35-0.40；HRPRS=1.97，95%CI 1.83-2.12）。
简略蛋白质组CRF评分与临床风险的关系
即使在回归中进行了正则化处理，大多数多变量蛋白质组学方法的一个主要局限是分子维度不够小，无法进行临床转化（例如，UKB中使用的重新校准蛋白质组CRF评分中有307个蛋白质）。为了解决临床转化的可行性问题，该团队构建了一个"简略"评分，其中包括前21个最重要蛋白质的系数（按LASSO β系数的绝对值排序）。其选择21个蛋白质是因为Olink目前提供21复合物绝对定量面板。在CARDIA中，这个简略的21个蛋白评分与CRF相关（ρ=0.71）。在UKB中，观察到重新校准的蛋白质组CRF评分（307个蛋白质）和简略21蛋白评分之间几乎所有结果的效应大小都一致，尽管简略CRF评分的效应大小普遍略低（图3d）。这些结果支持将这些结果转化为CRF的生物标记物面板的可能性，该面板可在必要的范围内进行测量，以提供临床实用性。
蛋白质组CRF随训练动态变化
要利用人体蛋白质组进行CRF评估，评估其通过干预进行改变的潜力至关重要。在HERITAGE中进行了为期20周的运动训练后，作者观察到重新校准（非缩略）的蛋白质组CRF评分有所提高（配对t检验 0.14；95%CI 0.11-0.18；P=2.5×10-15），这与峰值VO2的变化相关。在回归模型中，他们发现重新校准的蛋白质组CRF评分的变化与峰值VO2的变化相关（重新校准的蛋白质组CRF评分增加1s.d.≈峰值VO2增加0.84±0.25ml kg-1min-1；P=8.5×10-4），与年龄、性别、种族、体重指数、训练前峰值VO2和训练前重新校准的蛋白质组CRF评分无关。不同性别对蛋白组CRF评分变化的反应没有差异（P=0.62）。此外，该团队还研究了训练前的蛋白质组CRF评分是否与VO2对训练的反应有关，结果发现，重新校准的蛋白质组CRF评分越高，训练时VO2峰值的增加幅度越大，这与年龄、性别和种族无关（0.59±0.17ml kg-1min-1的增幅；P=6.4×10-4），如果进一步调整体重指数（0.30±0.17ml kg-1min-1的增幅；P=0.08），这种关联将得到缓解。在HERITAGE中，随着20周训练而发生显著变化的蛋白质组CRF评分成分与CARDIA中的一系列代谢、血管和心肌表型相关（图4）。其中一些蛋白质具有临床和分子合理性，如减少脂肪（LEP）、脂质代谢（RARRES2）、调节骨形态发生蛋白通路（RGMB）和减轻缺血再灌注损伤（CDNF）等。其中许多与CARDIA中的心脏代谢表型无关，这表明潜在的新获益机制。
图4 CRF相关的蛋白质（其水平随运动训练而动态变化）与心脏代谢风险因素和疾病有关
总结
本研究以14,145名具有不同心肺功能（CRF）评估模式的不同人群为研究对象，以确定CRF循环蛋白质组结构的特征。从CARDIA研究中的2,238名中年黑人和白人样本开始，使用症状限制跑步机运动测试成功开发并验证了CRF的广泛蛋白质组特征（“蛋白质组CRF评分”）。所构建的蛋白质组CRF评分与一系列新陈代谢、心血管和神经系统临床结果有密切的独立联系，其中许多结果比标准风险因素（通过重新分类和判别指标）在预后方面有显著改善，这些关联似乎与多基因风险相加，表明多基因组评估在临床风险评估中的作用；这些预后关系通过简略的21个蛋白质面板（目前可通过Olink直接进行绝对蛋白质定量的最大面板）得以维持。蛋白质组CRF评分也随着为期20周的运动训练计划而变化，并与训练反应相关联。
总之，这些数据提供了迄今为止最大规模的报告，在不同的环境中建立了一个生物学上合理的、基于人群的CRF蛋白质组生物标志物，并将这些指标与表型和精准医学风险评估方法（包括人类遗传学）纵向联系起来。未来基于人群的蛋白质组学有可能为CRF提供一种生物相关的、临床上可操作的分子晴雨表，并具有临床潜力。
参考文献
Perry, Andrew S et al. “Proteomic analysis of cardiorespiratory fitness for prediction of mortality and multisystem disease risks.” Nature medicine vol. 30,6 (2024): 1711-1721. doi:10.1038/s41591-024-03039-x
编译：白桃汽水
校对：Evan Flle
排版：花城诚成
封面来源：Freepik
2024-07-21
2024-07-14
2024-07-07
2024-06-29
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