近日，永展医药卓敏教授团队通过研究前额叶扣带回（ACC，anterior cingulate cortex）到纹状体兴奋性单突触投射的功能，揭示了海人澡酸（KA，kainate）受体在癫痫之后，会选择性地在大脑投射通路上出现上调。KA 受体在大脑里面，既参加正常的生理功能，也参与病理作用，尤其是癫痫。过度的激活该受体会导致大脑中的神经元，尤其是中间神经元的坏死。该团队早期的工作发现，KA 受体还能参与痛觉的传递，但是在中枢神经系统中，该受体的具体生理以及病理功能还不清楚。这项工作中，该课题组发现了上调的突触和分子机制，这对于未来开发新的药物以及帮助改善治疗癫痫病人的临床方案，具有重要的意义。比如，在这项工作中发现的 AC1 以及 KA 受体的抑制剂，都可以用来减轻癫痫的症状，为在临床上治疗癫痫提供了新的大脑网络机制。近年来，由于光遗传技术以及神经生物学方法的不断革新，使得研究人员可以选择性地研究 ACC 到不同脑区的投射在相关的大脑网络不同功能中的重要作用。因为 ACC 在痛觉和情绪中的重要作用，这两个核团之间的联系解释了癫痫的病人经常会有中枢痛以及情绪的变异。
该团队多年来一直从事 ACC 相关的大脑功能在正常生理和病理下的作用，尤其是慢性痛，学习记忆和焦虑。西安交通大学李旭辉副教授是第一作者，卓敏担任通讯作者。图丨相关论文（来源：Advanced Science）要知道，ACC 是情绪反应和感官知觉的关键皮质区域。然而，对行政协调会产出的具体作用知之甚少。在本研究中，研究团队揭示了突触传递的特点以及 ACC 与纹状体联系的作用，并探讨了 ACC 到纹状体的投射在癫痫病理情况下可能出现的变化。图丨背侧纹状体神经元接受来自 ACC 的谷氨酸能直接下行投射（来源：Advanced Science）研究人员首先采用了病毒追踪技术，并结合 VISoR 成像技术和 3D 重建等前沿技术手段，发现了 ACC 到纹状体之间存在大量的直接投射纤维。并且，不同层的 ACC 神经元与纹状体神经元形成不同的突触连接，这主要是由 AMPA/KA 受体介导的。在来自 ACC 的皮质-纹状体连接中，KA 受体对基础突触传递几乎没有贡献。这也提示中枢谷氨酸能突触是异质的，可能存在至少两种不同类型的谷氨酸能突触。随后，在纹状体神经元中，研究人员用 AMPA 受体拮抗剂 GYKI 53655 将 KAR 介导的 EPSC 进行分离。接下来，该团队以无镁人工脑脊液成功诱导了背侧纹状体神经元出现癫痫样活动。同时，研究人员还尝试了另一种模型——戊四唑（PTZ，pentylenetetrazol）诱导的在体癫痫模型。在这项研究中，研究员发现 PTZ 诱发的癫痫发作在 GluK1−/− 小鼠中减弱。在光纤记录实验的进一步研究中，他们发现，ACC 和纹状体都会在癫痫发作中被激活，而抑制 ACC 到纹状体的投射可明显改善癫痫的发作。同时，其还发现，在 ACC 和纹状体中，注射选择性 GluK1 抑制剂 UBP310，也会降低癫痫的易感性和等级，但对癫痫发作的潜伏期没有太大影响。此外，抑制 GluK1 受体或来自 ACC 的皮质纹状体连接的活性可减弱癫痫发作行为。相关研究结果表明，来自 ACC 的皮质纹状体投射参与了癫痫发作的调节，并且 KAR-AC1 信号通路是治疗癫痫的潜在靶点。随后，该课题组深入研究了 AC1 在癫痫病中的作用。结果显示，AC1 信号通路可延长 PC 阶段的潜伏期，降低癫痫发作的死亡率。此外，研究人员还在小鼠中注射了 AC1 抑制剂 NB001。结果显示，与目前的抗癫痫药物相比，AC1 靶向选择性抑制剂 NB001 对动物和人类都非常安全。NB001 或许是未来抗癫痫治疗的另一种选择。未来，该团队将进一步研究与该通路相关的各种病理情况下的作用。在临床方面，他们希望能通过进一步将研究成果向市场化推进，并在癫痫病人群体开展相关研究。参考资料：
1.Li,X. et al. Increased GluK1 Subunit Receptors in Corticostriatal Projection from the Anterior Cingulate Cortex Contributed to Seizure‐Like Activities[J].Advanced Science 2308444(2024). https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308444
运营/排版：何晨龙
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