近日，减重版司美格鲁肽正式在中国上市的消息引起众多关注。提起这种药，就必须提到一种主要由肠道 L 细胞所产生的激素——胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。该药物正是基于 GLP-1 研发而来。而在稍早之前，北京大学本科校友、美国约翰霍普金斯大学博士毕业生、美国洛克菲勒大学博士后研究员谭晗的一篇关于肥胖的一作论文刚刚发表在 Nature 上。研究中，谭晗利用单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）技术，首次发现并鉴定了下丘脑弓状核（ARC，Arcuate Nucleus of Hypothalamus）中的一种新的瘦素受体表达神经元群体——BNC2 神经元，并发现该神经元在肥胖和代谢疾病治疗领域展现出巨大的应用潜力。首先，这些神经元能通过靶向激活快速抑制食欲和调节代谢，为绕过瘦素抵抗提供一种全新的抗肥胖治疗策略。其次，BNC2 神经元可以表达 GLP-1 受体，因此或许能在当前广泛应用的 GLP-1 受体激动剂类药物（比如司美格鲁肽）治疗肥胖的效果中扮演核心角色。再次，这些神经元在降低血糖和改善胰岛素敏感性方面的功能，也为糖尿病及胰岛素抵抗患者提供了潜在的新型治疗靶点。具体来说，尽管 BNC2 神经元的数量少于传统的 POMC 和 AGRP/NPY 神经元，但是 BNC2 神经元的瘦素受体表达水平更高，且具有独特的功能特点。研究表明，BNC2 神经元能够快速响应瘦素信号和食物相关刺激，其活性受到食物可口性、营养状态和摄食行为的调控。在功能上，这些神经元通过 GABA 介导的突触抑制，能够直接抑制 AGRP/NPY 饥饿神经元的活性，从而快速抑制饥饿感并显著减少食物摄入。同时，这些神经元还能抑制 AGRP/NPY 神经元相关的负面情绪效应，带来正面情绪反应，与 AGRP/NPY 神经元的饥饿信号形成鲜明对比。除了控制食欲外，BNC2 神经元还具有调节血糖的功能。激活这些神经元之后，能够起到降低血糖水平和提高胰岛素敏感性的作用，这与 AGRP/NPY 神经元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中删除 BNC2 神经元的瘦素受体，会导致类似 AGRP/NPY 神经元的过度进食和肥胖。通过此，谭晗等人揭示了 BNC2 神经元作为瘦素调控食欲和代谢的“新角色”，为理解饥饿与饱足的调节机制提供了全新的视角，并为瘦素调控的新模型提供了有力证据。与此同时，BNC2 神经元可以与 AGRP/NPYP 神经元相互对抗，从而共同维持食欲和体重的平衡，这重新定义了瘦素在大脑中的“阴阳”调节机制。这一成果不仅深化了人们对瘦素作用的认识，也为肥胖和代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点，预计将为肥胖与代谢疾病的治疗开辟更加精准和高效的道路，具有广泛的临床应用前景。据谭晗介绍，瘦素作为由脂肪组织分泌的激素，通过调节食欲和代谢来维持体重的相对稳定，是体重调节的关键因子。瘦素信号通路的损伤，尤其是瘦素抵抗，是肥胖的主要病因之一。对于瘦素抵抗的患者来说，即便他们的瘦素水平有所升高，但其信号作用却无法有效实现，从而会导致食欲调节失衡和体重增加。因此，深入研究瘦素功能的细胞学基础，不仅有助于我们理解瘦素调控机制，还可能为开发绕过瘦素抵抗的新型肥胖治疗方案提供关键路径。此前有研究显示，瘦素主要通过表达瘦素受体（LepR，Leptin receptor,）的神经元来调节食欲和能量消耗。其中，大多数瘦素受体神经元位于下丘脑弓状核，包括两类经典的神经元：AGRP/NPY 神经元和 POMC 神经元。AGRP/NPY 神经元会在饥饿状态下（瘦素水平下降）被激活，从而会促进食欲；而 POMC 神经元会在饱足状态下（瘦素水平上升）被激活，从而会抑制食欲。然而，对于这两类神经元的功能来说，它们并不足以全面解释瘦素在短期和长期体重调节中的所有作用。特别是，目前基于这两类神经元的“解饿-饱足”的“阴阳”模型存在明显的不对称性，具体体现在以下四个方面：1. 快速性差异：AGRP/NPY 神经元被激活之后，可以在数分钟内启动个体进食行为。而 POMC 神经元的激活需要 8 小时-12 小时才能显著减少进食，因此存在短期效应的不足，难以快速对抗 AGRP/NPY 神经元传递的强烈饥饿信号。2. 情绪效应：AGRP/NPY 神经元激活伴随着强烈的饥饿感和不适情绪，而 POMC 神经元激活则不会带来明显的正面情绪效应，甚至可能引发轻微的负面情绪。3. 功能不对称：当删除成年动物中 AGRP/NPY 神经元的瘦素受体，会导致过度进食和肥胖。而当删除 POMC 神经元的瘦素受体，对于食欲和体重的影响非常小，这说明 POMC 神经元的作用较为有限。4. 血糖调节差异：AGRP/NPY 神经元的激活可以同时引发饥饿和血糖波动。而单一的 POMC 神经元激活，则对于血糖调控没有显著效果，这进一步体现了两者在代谢功能上的不对称性。这些现象表明，POMC 神经元并不是对抗 AGRP/NPY 神经元的理想对手，也暗示着可能存在一种尚未识别的神经元群体，它能快速抑制饥饿并调节血糖，从而实现全面的代谢平衡。基于此，谭晗和所在团队试图通过单核 RNA 测序（snRNA-seq）技术，探索并发现这种未知的瘦素受体神经元群体，以弥补现有研究的不足，为肥胖治疗找到新的靶点。同时，这也将深化对于瘦素作用机制的理解，并能为解决瘦素抵抗相关的肥胖问题提供全新方案。研究中，谭晗等人先是改进了单细胞 RNA 测序的质量控制，并采用流式细胞术对神经细胞进行富集，借此提高了测序质量和分辨率，从而大幅增加了神经元细胞的测序数量，并为鉴定 ARC 区域中占比较少的 BNC2 神经元群体提供了关键支持。通过此，课题组识别出一类全新的瘦素受体神经元群体，并找到 BNC2 这一特异性标志基因。尽管之前已有单细胞测序类研究在 ARC 区域发现新的瘦素受体神经元群体，但这些研究未能找到可靠的标志基因。而该团队对于 BNC2 的识别不仅明确了这一神经元群体的特性，还为后续研究提供了精准工具，从而坚定了谭晗等人制作 BNC2-Cre 小鼠模型以深入研究其功能的决心。在制作并获得可靠的 BNC2-Cre 小鼠模型后，该团队迅速开展了功能性实验。通过这一模型，他们发现 BNC2 神经元能够快速调控饱足感，这能为研究瘦素信号通路的神经机制提供全新视角。在课题组和合作者的共同努力下，他们在不到一年的时间内完成了所有主要的功能性实验，全面解析了 BNC2 神经元在调控食欲和代谢中的多重功能。事实上，在课题接近尾声时，谭晗等人注意到另一研究团队在 BioRxiv 上传了一篇与本次成果高度相似的文章。与此同时，这一同行团队正是此前针对 ARC 区域进行测序的研究者。该同行团队通过进一步实验发现了一类新的 LepR 神经元，能够抑制饥饿相关的 AGRP 神经元，从而调节饱足感。然而，他们在研究中仍然未能找到这类新神经元的可靠标记基因，仅依赖一个更广泛的基因进行标记，因此在功能研究的特异性和精确性方面存在一定局限。谭晗说：“意识到同行研究与我们的研究方向存在交集后，我们迅速整理研究成果，在最快时间内完成投稿，同时也将我们的研究结果上传到 BioRxiv 平台公开分享。”“令人意外和欣喜的是，我们的论文上传到 BioRxiv 的第二天，这个团队主动联系了我们。尽管从外界看来，我们的研究可能存在竞争关系，但他们表现得非常真诚和友好，不仅高度评价我们的研究工作，还对我们找到 BNC2 这一关键标记基因表示由衷的祝贺。”谭晗继续表示。同行团队甚至坦言，这一发现解决了困扰他们已久的问题，并为他们的相关研究带来了助力。谭晗说：“这次互动让我们深刻体会到科学研究中的开放与合作，同时更加坚定了我们对于自身研究重要性的信心。”而由于 BNC2 神经元是一类全新发现的神经元，其功能尚有许多未知领域，因此谭晗和所在课题组将围绕其潜在作用继续开展研究。首先，谭晗等人将重点探讨 BNC2 神经元是否参与到 GLP-1 受体激动剂（如司美格鲁肽）这类药物的减肥机制中，希望借此揭示其在这些广泛应用的抗肥胖药物中的具体角色，从而为药物机制的优化提供新思路。通过此，他们将进一步探索 BNC2 神经元的功能及其与 GLP-1 受体的交互作用，从而有望为开发基于 GLP-1 受体的精准治疗方案提供坚实的科学基础。其次，谭晗等人还计划深入研究 BNC2 神经元在血糖调节和胰岛素敏感性改善中的分子机制，探索其在代谢平衡中的更广泛功能。通过这些研究，其希望不仅能够进一步丰富对代谢疾病分子机制的理解，还能为肥胖疾病和代谢相关疾病的精准治疗开发出更具潜力的新靶点。
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1.Tan, H.L., Yin, L., Tan, Y.et al.Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake.Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2
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