指南与共识|多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）

文摘科学 2024-10-28 14:36 重庆

如何引用

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会,陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会.多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(10):1261-1276.

DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240715-00337.

● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用

廖子君教授罗志国教授

作者

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会

陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会

通信作者

廖子君，陕西省肿瘤医院肿瘤内科，西安

罗志国，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，上海

摘要

多原发肿瘤（MPNs）指机体同时性或异时性发生≥2个彼此无关的原发恶性肿瘤，可分别来源于同一器官、成对器官，同一系统的不同部位，不同系统的不同器官。MPNs的发生不取决于时间，每个原发肿瘤独立起源，而非侵袭、复发或转移。MPNs发病率较低，发病因素、机制目前尚不清楚。临床上通常将MPNs分为同时性和异时性2类，其发生部位广泛而多样。充分排除第一原发肿瘤转移是MPNs临床诊断面临的最大挑战，且准确的临床分期亦存在难度。目前，MPNs治疗无统一标准，亦无规范或指南可遵循，通常需开展多学科团队讨论，综合考虑肿瘤本身因素、患者体能状态及意愿，实施以手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等为主的综合治疗策略。MPNs患者预后生存情况、影响预后相关因素目前均无定论，不同文献报道存在较大差异。MPNs较难开展前瞻性临床研究，因难以准确预测第一原发肿瘤患者发生MPNs。中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会和陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国相关领域专家制订《多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）》，旨在为肿瘤临床医师诊断和治疗MPNs提供参考。

关键词

多原发肿瘤；筛查；预防；诊断；治疗；随访；专家共识

多原发肿瘤（multiple primary neoplasms，MPNs）相较于其他常见肿瘤而言，发病率较低，美国第二原发肿瘤在所有肿瘤中的占比为9.3%，在欧洲国家该占比为6.3%，而在中国该占比为0.60%~2.67%^［1］。近年来，随着医疗技术的进步，长期生存的第一原发肿瘤患者明显增多，因此，MPNs发病率亦呈升高趋势。目前，MPNs的发病因素、发生机制尚不十分清楚。无论是同时性MPNs，还是异时性MPNs，完全排除第一原发肿瘤转移是临床诊断面临的最大挑战，且准确的临床分期亦存在一定难度。对于MPNs，尚无标准治疗方案，亦无规范或指南可遵循。因此，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会和陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国相关领域专家制订《多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）》（以下简称本共识），旨在为肿瘤临床医师诊断和治疗MPNs提供参考。本共识证据级别分级见表1。

一、概述

（一）基本概念

本共识中对于MPNs的相关定义见表2。

MPNs在不同文献中有包括“多原发癌”“多重癌”等名称，1961年，Moertel等^［2］将MPNs分为同时性和异时性MPNs 2类。目前该分类方法已被众多学者所采用，广泛应用于MPNs的诊断与治疗。

第3版《国际疾病分类肿瘤分册》指出：MPNs的存在不取决于时间，每个原发肿瘤独立起源，而非由其他肿瘤侵袭、复发或转移导致，可能涉及不同的器官、系统^［3］。《多原发恶性肿瘤的确定及编码》中确定MPNs的要点包括（1）≥2个恶性肿瘤。（2）各个肿瘤之间彼此独立，都呈原发性。（3）与发生时间没有关系^［4］。

（二）流行病学

1.发病情况

由于来源于不同国家、不同地区的研究者在不同时间段对于MPNs的认识、诊断水平、统计学方法等存在差异，关于MPNs发病率的报道呈现出较大差异^［5］。美国关于1975—2001年900多万肿瘤患者调查结果显示：MPNs在所有肿瘤中的占比为7.9%^［6］。2006年，何建军^［7］的研究结果显示：中国MPNs在所有肿瘤中的占比为0.60%~2.67%。2009年，欧洲1项多中心研究纳入2919023例恶性肿瘤，其中MPNs为183 683例，占比为6.3%，在意大利该占比为0.4%，而在冰岛该占比为12.9%^［8］。2011年，美国监测、流行病学和最终结果数据库研究结果显示：美国第二原发肿瘤在所有肿瘤中的占比为9.3%（60271/647672）^［9］。

随着近10年来基础医学与临床医学的快速发展，第一原发肿瘤患者的生存时间不断延长，与普通人群比较，该类人群发生第二、三原发肿瘤的风险更高。目前，MPNs发病率呈升高趋势，近5年我国报道MPNs的发病率为1.02%~37.25%^{［10‑11］}。通常情况下，MPNs以双原发肿瘤为主，三原发肿瘤较少，≥四原发的肿瘤罕见^［12］。Sprøgel和Karkov^［13］曾报道五原发肿瘤的个案。2015年，Zhao等^［14］报道1例八原发肿瘤的个案。2018年，Arakawa等^［15］报道1例男性患者于67~73岁之间发生九原发肿瘤。

2.发病间隔时间

在所有MPNs中，同时性MPNs的占比为20%，而异时性MPNs的占比为80%^［15］。对于异时性MPNs，第一原发肿瘤与第二原发肿瘤的发病间隔时间为5~10年^［16］。有研究结果显示：第一原发肿瘤发病后的1~3年是第二原发肿瘤的发病高峰期，且在第1年的发病率相对更高^{［17‑18］}。

1项为期9年的回顾性研究纳入855例MPNs，结果显示：第一原发肿瘤与第二原发肿瘤的发病间隔时间为3.75年，且患者中异时性MPNs的占比>50%，而这部分患者中，第二原发肿瘤发生于第一原发肿瘤诊断后31个月内的占比为50%^［19］。有研究结果显示：第一原发乳腺癌确诊后的1~5年是MPNs发生的高风险期^［20］。但是Brown等^［21］针对1985—1988年意大利都灵376825例乳腺癌的研究结果显示：第一原发乳腺癌患者于确诊后的第8~9年是第二原发肿瘤的发病高峰期。

3.发生部位

超过80%的MPNs患者中，肿瘤可发生于不同的系统和器官，而第二、三等原发肿瘤与第一原发肿瘤发生于同一组织或器官的占比约为13.2%，此外，有3.8%的第二原发肿瘤起源于第一原发肿瘤的邻近组织或器官^［^22］。在欧洲国家或美国，皮肤、膀胱、前列腺和甲状腺发生MPNs的概率较高，膀胱癌常伴发肺癌，乳腺癌常伴发甲状腺癌、妇科肿瘤和消化道肿瘤^［23］。

Aleman等^［24］的研究结果显示：MPNs中，肿瘤位于头颈部、食管胃肠道、肺部的占比分别为23%~42%、15%~43%、5%~26%。Giardiello等^［25］的研究结果显示：第一原发肿瘤的好发器官排序依次为子宫、乳腺、食管、肺，第二原发肿瘤则为肺、食管、乳腺、子宫、直肠。中国、日本、韩国、马来西亚、印度等亚洲国家MPNs的好发部位基本相同，以消化道、乳腺、生殖系统等多见^［26］。实体瘤患者发生第二原发血液系统肿瘤包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病^［27］。王艳峰等^［28］分析恶性实体瘤患者发生第二原发血液系统肿瘤的研究结果显示：常见为淋巴瘤和髓系白血病。

（1）第一原发肿瘤为头颈部鳞癌

第一原发肿瘤为头颈部鳞癌的患者发生第二原发肿瘤的概率较高，该类患者每年在发生第二原发肿瘤患者中的占比为2.0%~6.0%，20年累计发生率可达36.0%，其中第一原发肿瘤为下咽癌、口腔癌患者发生第二原发肿瘤的风险最高，常见发病部位为肺^［29-32］。

（2）肺内MPNs

肺内MPNs指单侧或双侧肺同时性或异时性发生≥2个组织病理学性质相同或不同、非转移性、独立的原发性肿瘤。早在1924年，就有关于肺内同时性MPNs的报道^［33］。近年来，随着影像学技术（如PET/CT）的发展，肺内同时性MPNs检出率不断提高^［34］。Creach等^［35］的研究结果显示：肺内MPNs发病率为5%~6%，肺内同时性MPNs发病率为1.1%~3.1%。王亚龙和王永岗^［36］的研究结果显示：中国肺内同时性MPNs发病率为0.2%~2.0%。

（3）肺癌与肺外器官MPNs

此类患者以肺癌为第一原发肿瘤，其发生的第二、三等原发肿瘤主要为上呼吸道癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、淋巴瘤等，但总体上临床少见^［37］。

（4）第一原发肿瘤为乳腺癌

近年来，随着第一原发肿瘤为乳腺癌患者的生存时间不断延长，该类患者发生第二、三等原发肿瘤的风险升高^［38］。Molina‑Montes等^［39］的Meta分析结果显示：女性乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的概率较正常人群高17%。而另1项研究指出：上述数据在绝经前女性群体中呈上升趋势^［40］。Jobsen等^［41］的研究结果显示：乳腺癌相关的MPNs发生率为4.1%~16.4%。Wei等^［42］的研究结果显示：乳腺癌相关的MPNs发生率为0.73%~11.70%。而范黎等^［43］的研究结果显示：中国乳腺癌相关的MPNs发生率为2.6%~8.79%。乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的常见部位有对侧乳腺、甲状腺、肺、子宫内膜、卵巢、肾脏等，也有黑色素瘤、淋巴瘤、白血病等^［44］。

①对侧第二原发乳腺癌

对侧乳腺癌是乳腺癌最常见的第二原发恶性肿瘤，乳腺癌患者5年内发生第二原发乳腺癌的风险可升高3~4倍，单侧乳腺癌发生对侧第二原发乳腺癌的概率为2%~12%，是健康人群乳腺癌发生概率的2~6倍^{［41，45‑46］}。

②乳腺外第二原发肿瘤

Lee等^［47］的研究结果显示：乳腺癌发生乳腺外第二原发肿瘤的概率为2.02%。Joseph等^［48］的研究结果显示：乳腺癌发生第二原发甲状腺癌的风险升高1.59倍（95%CI为1.28~1.99），相较于发生其他第二原发肿瘤的概率增加17%。王成锋等^［49］的研究结果显示：女性乳腺癌发生生殖系统第二原发肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌）在乳腺癌相关MPNs中的占比为34.78%~49.49%。Evans等^［44］的研究结果显示：乳腺癌患者发生第二原发肺癌的相对危险度为1.4~1.7。瑞典学者基于其他国家癌症登记处数据库开展的1项纳入1961—2010年女性乳腺癌人群的前瞻性队列研究结果显示：乳腺癌患者发生原发性结直肠癌的标准化发病率为1.59，发生风险较普通人群升高1倍^［50］。

（5）第一原发肿瘤为消化道肿瘤

日本与中国的消化道肿瘤发生率均较高，消化道肿瘤相关MPNs的发生率在所有MPNs中排名首位，其中以食管癌、胃癌、结直肠癌相关MPNs较为常见^［51］。

①食管癌相关MPNs

食管癌相关MPNs包括食管内与食管外同时性或异时性MPNs，发生率为9.5%~21.9%^［52］。食管内MPNs好发于食管中下段，36%的异时性多原发食管鳞癌可位于第一原发肿瘤的同一节段，病灶集中于食管中段、食管胃结合部和胃上1/3胃体部^［53］。食管外MPNs好发于头颈部和胃^［54］。Otowa等^［52］对273例手术切除的食管癌患者进行回顾性分析，结果显示：常见食管外MPNs的部位为咽喉部和胃。

②胃癌相关MPNs

黄项武等^［55］的研究结果显示：胃癌相关MPNs的发生率为0.35%~2.40%，以双原发肿瘤多见，第三、四原发肿瘤较为少见。李小毅等^［56］的研究结果显示：同时性或异时性胃癌相关MPNs发生于胃外的肿瘤病灶以结直肠癌较常见，占比为27.43%，其次为肺癌，占比为15.04%。

③结直肠内MPNs

有研究结果显示：结直肠内MPNs在结直肠癌中的占比为2%~10%，其中同时性多原发结直肠癌的占比为52%，异时性多原发结直肠癌占48%^［57］。Arai等^［58］的回顾性研究结果显示：>65岁的大肠癌患者发生结直肠内MPNs，经手术确诊的占比为8.6%，经尸检确诊的占比为9.4%。结直肠内MPNs的发生部位以直肠、乙状结肠、升结肠较为常见。

④结直肠外MPNs

结直肠癌发生结直肠外MPNs在临床上较为少见。Lee等^［59］回顾性分析758例结直肠癌患者的研究结果显示：33例发生结直肠外MPNs，其中21例为异时性MPNs，12例为同时性MPNs，多数为第二原发肿瘤，发生>3个肿瘤的患者仅有2例，第二原发肿瘤中，胃癌的占比为36.4%，甲状腺癌的占比为15.1%，前列腺癌的占比为15.1%，食管癌的占比为6.0%。

⑤原发性肝癌相关MPNs

第一原发肿瘤诊断为原发性肝癌的患者发生第二原发肿瘤的概率仅为1%，赵岩等^［60］回顾性分析56例肝细胞癌合并肝外MPNs的研究结果显示：24例为同时性MPNs，32例为异时性MPNs，多原发部位常见为胃和结直肠。

（6）第一原发肿瘤为淋巴瘤

Brennan等^［61］统计分析109451例包括非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin′s lymphoma，NHL）MPNs患者的研究结果显示：NHL作为第一原发肿瘤时，第二原发肿瘤总风险率升高47%，唇癌、舌癌、口咽癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、肝癌、鼻腔癌、肺癌、软组织肿瘤、皮肤黑色素瘤、非黑色素瘤的皮肤癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）、淋巴细胞白血病和髓系白血病等。乳腺癌是HL患者常见第二原发肿瘤，Schaapveld等^［62］针对3905例初始治疗结束5年后HL患者中位随访19.1年的研究结果显示：第二原发肿瘤为乳腺癌的患者占比为20.4%，其中女性患者占比为40.5%。Nakamura等^［63］报道与NHL相关的10例同时性双原发肿瘤患者中，常见的发生部位为胃和结肠。

（7）其他第一原发肿瘤

第一原发肿瘤为前列腺癌的患者，其第二原发肿瘤多为膀胱癌、甲状腺癌，而第一原发肿瘤为膀胱癌的患者，其第二原发肿瘤多为肺癌、前列腺癌^［64］。此外，第一原发肿瘤为宫颈癌的患者，其第二原发肿瘤多为乳腺癌、肺癌^［65］。第一原发肿瘤为子宫内膜癌的患者，其第二原发肿瘤多为结直肠癌，其中部分肿瘤患者表现为Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）。

4.性别、年龄与MPNs

Etiz等^［66］开展1项单中心10年回顾性研究，发现MPNs发病与年龄相关，年龄越大，发病率越高，其中50~60岁为高发年龄段，而≥60岁的人群中，MPNs的比例为1/3；MPNs患者的中位年龄为59岁；首次被诊断患有肿瘤的60~69岁患者中，10年内发生第二原发肿瘤的累积风险可达13%。

值得注意的是，当第一原发肿瘤为乳腺癌时，年轻患者发生第二原发肿瘤的风险会升高，Rubino等^［67］开展1项以年龄分组的研究结果显示：≥50岁的第一原发乳腺癌患者中，其发生第二原发肿瘤的风险低于<50岁的乳腺癌患者。Molina‑Montes等^［39］的Meta分析结果显示：第一原发肿瘤为乳腺癌的女性患者，其发生第二原发肿瘤的概率较普通人群升高17%，而年轻女性乳腺癌患者发生MPNs的风险会进一步升高。Samadder等^［68］开展的1项人口调查学研究结果显示：男性发生MPNs的风险高于女性。

5.发病因素

目前，MPNs的发病因素尚不清楚，一般认为第二、三原发肿瘤等与第一原发肿瘤的发病因素基本相同。基于已有的文献报道，MPNs的发病因素包括环境因素（如辐射、微生物感染等），生活方式（如吸烟、酗酒、肥胖等），内分泌因素，家族遗传因素，免疫因素，治疗因素（如放射治疗、化疗等），年龄因素等^［69］。

乳腺癌合并卵巢癌通常具有家族遗传性，是由染色体显性基因突变导致，包括乳腺癌易感基因BRAC1和BRCA2^［70］。Reiner等^［71］的研究结果显示：对侧乳腺癌10年累积风险在无家族史的乳腺癌患者中为4.3%，在二级亲属罹患乳腺癌的患者中为6.0%，在一级亲属罹患乳腺癌的患者中为8.1%；若一级亲属发生乳腺癌时年龄<40岁，上述风险上升至13.5%，发生双侧乳腺癌时，上述风险上升至14.1%。1项纳入2 025例中国多原发结直肠癌患者的研究结果显示：恶性肿瘤家族史的比例为13.1%^［7］。2012年，Nature发表的1篇文章指出：乳腺癌同时性或异时性发生妇科MPNs（子宫内膜癌、卵巢癌）与雌激素、雌激素受体的变化有关^［72］。叶岚等^［73］的研究结果显示：宫颈癌与乳腺癌由于存在相同的雌激素受体这一危险因素，因此，两者同时发生的风险更高。

尽管目前的放疗技术已有显著进步，且具有剂量低、放射野小等优点，但放疗所产生的分散或次级放射颗粒仍会升高发生MPNs风险^［74］。由于第一原发肿瘤选择放疗后，发生第二原发肿瘤的临床现象已经被证实^［75］。放疗导致的第二原发肿瘤通常发生于照射野内或其周围，尤其是暴露于放疗内的脑部、甲状腺、乳腺、皮肤、骨和软组织等部位^［20］。

许多细胞毒性药物，包括烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和抗代谢药物，可导致DNA‑蛋白质的交联和（或）DNA断裂、细胞转化、基因突变、染色体畸变等，长期暴露于细胞毒性药物治疗的肿瘤患者因此可能发生第二原发肿瘤^{［76‑77］}。郭宏霞等^［78］的研究结果显示：三苯氧胺可促使子宫内膜细胞增殖、增生并向恶性转化，长期使用含有该成分药物的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险将显著升高。刘晨等^［79］的研究结果显示：使用含三苯氧胺药物>2年的女性患者较未使用的女性患者其子宫内膜癌发生风险增加2.3倍，使用时间为8~9年时，该风险增加2~4倍。Angurana等^［80］随访>4000例乳腺癌患者的研究结果显示：使用含三苯氧胺药物患者发生子宫内膜癌的风险是未使用患者的4倍。

Miyazaki等^［81］的研究结果显示：体质量、BMI及布林克曼指数较高者易发生MPNs。Zhang等^［82］的研究结果显示：糖尿病或糖耐量异常、肥胖的女性易发生子宫内膜癌、结直肠癌。MPNs好发于第一原发肿瘤的病变部位或成对器官，以及第一原发肿瘤所在的器官或系统，当消化道和呼吸道受到吸烟、饮酒等致癌因素刺激时，会升高发生MPNs的风险。

6.发病机制

MPNs的发病机制目前尚不清楚。MPNs并非由单个细胞DNA突变引起，而是涉及受同一致癌物质刺激广泛区域内的细胞，包括同一暴露器官及不同暴露器官，在接受同一致癌物质刺激的同时或异时发生DNA结构及功能的改变，从而产生不同的癌变过程。

部分遗传性癌症综合征易导致MPNs，如遗传性乳腺癌‑卵巢癌综合征、LS、Li‑Fraumeni综合征、家族性腺瘤性息肉病等，此外，Bloom综合征、着色性干皮病是与DNA修复相关的罕见疾病，也可导致白血病、淋巴瘤、皮肤肿瘤、软组织肉瘤等MPNs。视网膜母细胞瘤是一种罕见的小儿眼部肿瘤，与位于染色体13q14的RB1基因胚系突变相关，这部分患者易继发放疗相关性肉瘤、白血病、黑色素瘤等第二原发肿瘤。Kleinerman等^［83］的研究结果显示：1 852例有视网膜母细胞瘤家族史的患者中，50年内发生第二原发肿瘤的累计风险率为47%，高于无肿瘤家族史者。Li‑Fraumeni综合征与位于染色体17q13的TP53基因胚系突变有关，可导致MPNs，包括乳腺癌、肉瘤、白血病、脑肿瘤、肾上腺皮质癌等。MPNs还可能与原癌基因扩增、抑癌基因突变、错配修复基因缺陷等有关。LS又称遗传性非息肉性结直肠肿瘤综合征，是由DNA错配修复基因缺失引起的常染色体显性遗传性疾病，LS患者发生结直肠癌概率为50%~80%，而54%~61%的患者会发生第二原发肿瘤，15%~23%的患者会发生超过第三原发肿瘤^［84］。Win等^［85］的研究结果显示：20%的LS患者于确诊子宫内膜癌10年内发生结直肠癌，该占比于确诊20年内上升至48%，另一方面，12%的LS患者于确诊结直肠癌10年内发生子宫内膜癌，该占比于确诊20年内上升至24%。

乳腺癌易感基因BRAC1和BRCA2广泛参与DNA的损伤修复、细胞周期调控、表观遗传学修饰等，BRAC1和BRCA2基因缺失或变异均会导致染色体不稳定，进而诱发正常细胞癌变。Chan等^［86］的研究结果显示：与MPNs相关的致病性基因突变中，约3/4的基因突变是由于BRAC1和BRCA2突变，以及错配修复基因突变导致。Kuchenbaecker等^［87］的研究结果显示：存在BRAC1和BRCA2突变的乳腺癌患者可能发生对侧乳腺癌和卵巢癌的风险升高。此外，遗传性乳腺癌‑卵巢癌综合征的发生主要与BRAC1和BRCA2突变密切相关^［88］。Cowden综合征又称多发性错构瘤综合征，是一种显性遗传病，主要由PTEN基因突变所致，常合并甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等异时性MPNs^［89］。

（三）预后

目前，对于MPNs患者生存时间的计算方法没有统一标准，且存在分歧，尤其是对于异时性MPNs。不同的生存时间计算方法导致文献报道的MPNs患者年生存率存在较大差异，Ikeda等^［90］的研究结果显示：MPNs患者10年生存率为69.3%。而Arakawa等^［15］的研究结果显示：MPNs患者3、5年生存率分别为48.3%和37.5%。

MPNs患者第一、二等原发肿瘤部位不同，对远期生存会产生显著影响，Rose等^［91］的研究结果显示：第二原发性散发型子宫内膜癌的5年生存率为80%，而结直肠内MPNs的5年生存率为60%。1项长达26年的流行病学调查研究结果显示：乳腺癌为第一原发肿瘤的MPNs患者，其5年生存率为25%。也有生存时间较长的个案报道，如吴建国等^［92］报道1例消化道异时性MPNs患者，经多次手术后，生存时间达到35年。

有研究结果显示：MPNs患者的预后与肿瘤临床病理分期、肿瘤分化程度、肿瘤部位分布、两种肿瘤的发生间隔时间、治疗方式以及患者年龄等多种因素相关^［93］。Powell等^［94］的研究结果显示：MPNs患者的生存时间受其中恶性程度最高原发肿瘤的显著影响。同时性与异时性MPNs患者的生存时间存在差异，但两者谁优谁劣目前存在分歧，Oeffinger等^［95］的研究结果显示：异时性MPNs患者的预后优于同时性MPNs。孙红梅等^［96］的研究结果显示：MPNs患者2种原发肿瘤发生的间隔时间长短与预后呈正相关。MPNs患者的预后与能否早期诊断并及时进行规范化治疗，包括根治性手术、辅助化疗、放疗等密切相关，早发现、早诊断、早治疗对于MPNs患者的预后具有重要意义^［12］。

二、预防与筛查

MPNs的预防与筛查要求肿瘤科医务人员掌握充分的专业知识。通过增加专业医务人员对MPNs风险评估和高风险人群筛查重要性的认识，可使MPNs患者获得早期诊断与治疗的机会。

对于任何第一原发肿瘤获得长期生存的患者，需要对其家族史、工作环境、生活习惯、体质量，以及放化疗、内分泌治疗等情况进行全面了解，充分评估其发生第二原发肿瘤的风险。

MPNs预防要点与方法以及筛查对象与筛查方法见表3，4。

推荐意见1：（1）MPNs高危人群，主要包括伴有肠道息肉、LS、MMR基因缺失的第一原发肿瘤患者，存在BRCA基因突变的第一原发乳腺癌患者，头颈部、胸部（包括纵隔）盆腔放疗的第一原发肿瘤患者，长期、大剂量采用拓扑异构酶抑制剂、烷化剂类、抗代谢类等细胞毒性药物的第一原发肿瘤患者，以及长期使用含三苯氧胺药物的第一原发乳腺癌患者等（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。（2）对于长期生存的第一原发肿瘤患者，强烈建议戒烟、加强运动、控制饮食，避免接触环境中的致癌物（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。（3）对伴有肠道息肉的第一原发肿瘤患者，建议内镜下治疗；对伴有LS的第一原发肿瘤患者，建议行广泛性结肠切除术；对伴有MMR基因缺失的第一原发肿瘤女性患者，无生育要求可考虑行预防性子宫+双侧附件切除术（证据级别：2A类；赞成率：77.87%）。（4）对存在BRCA基因突变的第一原发乳腺癌患者，建议行预防性输卵管+卵巢切除术；对于激素受体阳性的第一原发乳腺癌患者，建议使用选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。

推荐意见2：（1）MPNs筛查对象，主要包括儿童肿瘤长期生存者，免疫缺陷的第一原发肿瘤患者，有肿瘤家族史的第一原发肿瘤患者，携带BRAC1或BRCA2基因突变、确诊LS、有卵巢癌家族史的第一原发肿瘤女性长期生存者（证据级别：1类；赞成率：94.44%）。（2）接受头颈部、胸部、盆腔放疗的第一原发肿瘤患者等（证据级别：2A类；赞成率：77.87%）。（3）MPNs常规影像学筛查方法包括B超、CT、MRI，PET/CT检查不作为首选；有明显症状及影像学检查发现可疑病灶时，建议行内镜检查（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。

三、临床检查

MPNs的临床检查通常与第一原发肿瘤初始基线检查相同，包括全身影像学检查、内镜检查及新发肿瘤组织病理学检查、免疫组织化学染色检查、分子基因检测、遗传学检查及肿瘤标志物检测等。见表5。

推荐意见3：（1）根据MPNs发生位置选择影像学检查项目，如第二原发肿瘤部位为乳腺，推荐乳腺及腋窝淋巴结B超检查，必要时选择乳腺钼靶X线摄影或MRI检查，胸部、上腹部CT检查平扫以及同位素全身骨扫描（证据级别：1类；赞成率：94.44%）。（2）PET/CT以及同位素全身骨扫描通常不推荐用于MPNs初始检查（证据级别：2B类；赞成率：83.33%）。（3）影像学检查确认MPNs部位后，需行内镜下或穿刺活组织病理学检查、免疫组织化学染色检查；对于中国抗癌协会指南推荐的各原发肿瘤致癌基因行分子基因检测（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。（4）对于食管癌、胃癌、肝胆胰腺肿瘤、早期结直肠癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、软组织肉瘤等，不推荐行致癌基因检测（证据级别：2A类；赞成率：88.89%）。（5）对于肿瘤标志物，建议按病灶对应的器官或系统选择相应指标进行检测（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。

四、诊断

因MPNs发生部位的广泛性，以及其自身的复杂性与多样性，加上对MPNs认识不足，临床医师通常情况下只满足于一处病灶的诊断，忽视其他病灶，且在MPNs诊断与治疗后若干时间，患者发现远处新病灶，多被认为是肿瘤转移，而未考虑第二、三原发肿瘤；另外，病灶的组织病理学检查取材不当，会导致假阴性结果。因此，MPNs临床上易漏诊、误诊。MPNs的相关诊断标准见表6，在MPNs的诊断中，充分排除第一原发肿瘤转移尤为重要。

目前，尚无MPNs的统一分期，但通常根据影像学检查、术后组织病理学检查进行对应原发肿瘤的临床及病理学分期。对于同时性MPNs合并多处转移灶时，难以进行准确的临床分期，因为通常情况下，难以根据常规病理学检查或免疫组织化学染色结果判断转移灶来源于哪一个原发肿瘤。

分子基因检测结果是患者无法行局部治疗（如手术、放疗等）而选择靶向治疗时，选择靶向药物的唯一依据，也是家族遗传性肿瘤诊断的重要指标^［97-98^］。目前，分子基因检测（包括杂合性缺失和基因突变）已广泛应用于MPNs的诊断与鉴别诊断，包括DNA分子标记技术、致癌驱动基因突变检测技术、二代测序技术^{［99‑103］}。二代测序技术具有高通量、可同时检测多种未知基因突变的优势^［104］。Froio等^［105］针对1例患有同时性肺内多原发癌患者的3个肿瘤灶（左肺上叶周围型腺癌及支气管内鳞癌，左肺下叶小细胞神经内分泌癌）行40个染色体位点的杂合性缺失分析，研究结果显示：3个肿瘤灶之间存在差异，表现为不同肿瘤灶具有特异的染色体位点突变，而当不同肿瘤灶发现相同染色体突变位点时，突变方式又不相同，这说明该3个肿瘤灶相互独立，属于多克隆起源，为肺多原发癌；基因分析用于肺部多灶肿瘤中区分肺多原发癌和肺癌转移灶具有重要意义。Dacic^［106］通过分析p53蛋白表达、染色体3p缺失、K-RAS基因突变，发现5例同时性肺多原发癌患者的11个肿瘤灶具有独立起源，从而完成确诊。周渝斌等^［107］的研究结果显示：外周血有核细胞DNA损伤程度检测有利于肺多原发癌与转移癌的鉴别诊断。基于此，二代测序技术在MPNs的诊断中可发挥作用。

推荐意见4：（1）MPNs诊断的基本证据为影像学检查表现，组织病理学、免疫组织化学染色检查结果（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。（2）需仔细辨别MPNs与第一原发肿瘤转移灶之间的影像学检查表现差异（证据级别：1类；赞成率：94.44%）。（3）单一器官MPNs病灶之间的距离>2 cm，且通过影像学、组织病理学检查排除第一原发肿瘤转移，可诊断为MPNs（证据级别：2B类；赞成率：72.22%）。（4）MPNs各个肿瘤的组织病理学类型可相同或不同（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（5）免疫组织化学染色、分子基因检测对于鉴别诊断MPNs与转移瘤具有重要临床价值（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。（6）二代测序技术可作为多原发性肺内癌与肺转移癌鉴别诊断的可靠工具，但不作为常规检查推荐（证据级别：1类；赞成率：100.00%）。

五、治疗

目前尚无统一的MPNs标准治疗方案，通常情况下针对MPNs需开展多学科团队讨论。MPNs的基本治疗原则见表7。

在多原发实体肿瘤综合治疗过程中，外科手术占有极其重要的地位。对于可行手术治疗的患者，应及时手术，除非有手术禁忌证或患者拒绝手术^［108］。Adebonojo等^［109］的研究结果显示：对于大多数MPNs患者，积极采取外科手术治疗更为合适。张真等^［110］针对141例MPNs比较手术与非手术疗效，结果显示：双原发肿瘤手术切除患者较非手术切除患者的中位总生存时间延长41个月。对于乳腺癌发生异时性第二原发妇科肿瘤的治疗，目前多数研究者认为：一旦确诊为MPNs而非转移癌，应积极采取根治性手术^［111］。肺内多原发癌的治疗策略应结合患者临床特征、肿瘤发生部位与临床分期，以及第一原发癌既往治疗情况等进行综合评估，以确定合理可行的治疗方案。针对TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期的多原发肺内癌患者，在充分评估患者一般状况，且无手术禁忌证情况下，应首选手术切除。董莉莉等^［112］的研究结果显示：对于第二原发肿瘤为肺癌的患者，行肺癌根治术后的2年生存率为85.5%，而未行手术患者的2年生存率仅为53.3%。

对于上消化道系统MPNs的治疗，一般遵循相应部位肿瘤的处理原则，即根据肿瘤部位和临床分期，选择不同的治疗方法^［113］。Becker等^［^114］的研究结果显示：对于上消化道系统多原发早期癌（黏膜内癌），除手术切除外，可选择单独内镜微创治疗，如对多原发癌灶中的食管重度异型增生或原位癌和黏膜内癌，胃腺上皮高级别上皮内瘤变、黏膜内癌，可采用内镜黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、多环套扎内镜黏膜切除术，而对于早期癌与进展期癌共存的多原发癌患者，可采用内镜治疗早期病灶、手术切除进展期病灶。

同时性结直肠内多原发癌的手术治疗需针对肿瘤的位置选择不同手术方案，李晨等^［115］的研究结果显示：病灶位于相隔肠段时可行相应肠段根治性切除术，位于同一肠段或相邻肠段时，应行连续性肠段切除术，且切除相应肠段后，需观察剩余肠段血供情况。Lee等^［116］的研究结果显示：对于肿瘤位置相隔较远的同时性结直肠癌，行分段切除与行广泛切除在术后并发症发生率及异时性多原发癌发生率方面，两者比较均无统计学意义，而行分段切除的患者保留了功能肠段，预后更好。

推荐意见5：（1）可手术切除者，建议采取根治性手术治疗，不能行根治性手术的患者可选择放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（2）同时性或异时性MPNs，其分子靶向治疗药物的选择需遵守相应原发肿瘤指南（如中国抗癌协会或美国国立综合癌症网络临床指南）推荐（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（3）对于同时性MPNs，治疗前需完成准确的各肿瘤临床分期，充分评估同期或分期手术切除的可能性。临床分期均为早期的患者，首选同期或分期手术切除；患者只能耐受分期手术时，建议对生物学行为差（如低分化）的肿瘤首先行手术切除（证据级别：2A类；赞成率：88.89%）。（4）对于同时性MPNs且临床分期均为晚期的患者，以全身系统治疗为主，或联合舒缓局部治疗（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（5）对于同时性MPNs细胞毒性药物的选择，应首选针对≥2种原发肿瘤均有效，且指南（如中国抗癌协会或美国国立综合癌症网络临床指南）推荐的药物（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（6）对于同时性MPNs存在早期和晚期的患者，通常首先针对晚期原发肿瘤行内科系统治疗，得到充分控制（近期疗效评价达到部分缓解）且病情稳定≥6个月，可考虑针对早期原发肿瘤行手术切除（证据级别：2A类；赞成率：94.44%）。（7）异时性第二原发肿瘤的治疗原则与第一原发肿瘤相同（证据级别：2A类；赞成率：88.89%）。（8）异时性MPNs细胞毒性药物的选择，无论肿瘤分期为早期、晚期，新辅助治疗、辅助治疗、舒缓治疗，以及对第二、三等原发肿瘤均以指南（如中国抗癌协会或美国国立综合癌症网络临床指南）推荐为准（证据级别：2A类；赞成率：94.44%）。（9）对于异时性第二原发肿瘤，在考虑手术治疗时，需仔细评估根治可能性（证据级别：3A类；赞成率：100.00%）。（10）对于第一原发肿瘤经手术治疗联合或不联合辅助治疗后无复发、转移的异时性MPNs患者，第二原发肿瘤分期为早期，首选手术切除，分期为局部进展期，可选择新辅助治疗，同步或序贯放疗联合内科系统治疗，分期为晚期，除肿瘤急症外，建议选择内科系统治疗联合或不联合舒缓放疗（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（11）对于第一原发肿瘤为局部进展期的异时性MPNs患者，未行根治性手术但通过同步或序贯放疗联合内科系统治疗后，肿瘤得到充分控制，且疾病稳定≥1年，第二原发肿瘤分期为早期，可行手术切除，分期为局部进展期，可选择新辅助治疗或同步（或序贯）放疗联合内科系统治疗，分期为晚期，除肿瘤急症外，建议选择内科系统治疗联合或不联合舒性放疗（证据级别：2A类；赞成率：100.00%）。（12）对于第一原发肿瘤为晚期的异时性MPNs患者，第二原发肿瘤无论临床分期，除肿瘤相关急症外，建议选择内科系统治疗联合或不联合舒缓放疗（证据级别：2A类；赞成率：94.44%）。

六、随访与康复