微生物与诺贝尔奖第十期
许多微生物学先驱者，孜孜不倦、科学探索，取得了一系列划时代意义的伟大成就，在人类文明史上留下不可磨灭的一页，并因此被授予诺贝尔生理学或医学奖。他们的科学精神与成长故事激励着后人不断勇攀科学高峰。
四川大学华西临床医学院《临床微生物学检验技术》课程于2020-2021级医检系开设“微生物与诺贝尔奖”系列科普活动，共计16个专题，推文均由本科生撰写，鼓励学生团队协作、感悟微生物学大家风范。
国际HPV知晓日
2018年起，国际乳头瘤病毒学会将每年的3月4日定为“国际HPV知晓日”，旨在呼吁公众关注和了解HPV及其危害，尽快消除HPV病毒引起的宫颈癌等疾病。2024年3月4日是第七个国际HPV知晓日。
什么是HPV？
HPV全称为人乳头瘤病毒（human papillomavirus），是一种无包膜、呈二十面体的 DNA 病毒，可存活于皮肤和黏膜上，感染部位包括口腔、咽喉、阴茎皮肤、外阴、肛门、阴道、宫颈和直肠，可引发宫颈癌、口咽癌等恶性肿瘤。目前已知有200多种型别，根据致癌性的不同分为高危型别和低危型别。HPV的传播途径为母婴传播、性传播、间接途径传播。
电镜下的HPV
HPV模式图
HPV的危害
高危HPV病毒持续感染是宫颈癌的主要病因，宫颈癌的发病率和死亡率均位居全球女性恶性肿瘤第4位，2020年全球约有59.8万例新发病例和33.88万例死亡病例，分别占所有女性恶性肿瘤新发病例的6.5%和死亡病例的7.7%。目前预防HPV感染的最有效方法是接种疫苗。
HPV疫苗之父
“必须要容忍一些反对意见，但从更长远来看应该表现出一些执着。”——哈拉尔德·楚尔·豪森
哈拉尔德·楚尔·豪森是德国著名科学家、医学家，德国埃朗根-纽伦堡大学病毒学教授，曾任职于德国癌症研究中心。
因发现了导致宫颈癌的病原体，于2008年获得诺贝尔生理学或医学奖。此外，还获得许多重大荣誉，如科赫奖（1975年）、Charles S Mott奖（1986年）、Virchow奖章（2000）、Gairdner 基金会国际奖（2008年）和美国癌症学会授予的癌症研究终身成就奖等。
研究历程——与科学界背道而驰的探索之旅
与科学界背道而驰的研究：当时普遍推测单纯疱疹病毒2型(HSV-2)是导致女性患宫颈癌的罪魁祸首，但豪森博士并未在宫颈癌样本中检测到HSV-2的DNA序列。经过对大量关于生殖器疣恶性转化为鳞状细胞癌相关报告的研究，豪森产生了一个新的假设——导致宫颈癌的凶手或许是人乳头瘤病毒。
在费城实验室工作的豪森博士
从尖锐湿疣样本到宫颈癌的突破：通过从足底疣中提取病毒颗粒，1974年发表报告证明足底疣病毒DNA与一些疣的交叉杂交，暗示了存在不同类型的乳头瘤病毒。此后他和同事便投入到对HPV不同亚型的研究中，并鉴定出感染哪种亚型是导致宫颈癌发生的重要原因。1983年在宫颈癌活检中分离出HPV-16亚型，其后一年分离出HPV-18，并发现两种病毒可引起大约70%宫颈癌的发生。他的研究证实乳头状病毒是宫颈癌的相关病因，而且不止一种HPV亚型感染能够导致这一癌症。
豪森博士在实验室
HPV致癌机制的探究：他认为该病毒感染人类细胞后，将整合到宿主基因组，使宿主细胞含有病毒的遗传信息。病毒DNA通常以整合状态被发现，表明肿瘤的克隆性。此外，部分病毒基因组在整合过程中经常被删除。两种病毒基因E6和E7在癌细胞中持续转录。宫颈癌的前体病变也含有这些病毒并表达各自的基因。随后证明了E6和E7的持续转录表达正是宫颈癌的病因。流行病学也为这一发现的成功提供了线索。至此科学界接受了HPV是宫颈癌的病原体，确定了预防宫颈癌的研究方向，为后续HPV疫苗的研究奠定了理论基础。
意义
豪森博士发现HPV病毒是导致宫颈癌的病原体，为人类攻克宫颈癌提供了明确的“靶点”，HPV疫苗基于此得以问世。
2006年，首款HPV疫苗问世，用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌，为全球女性送上了一份“科学礼物”。由于HPV疫苗展现出的强大作用，世界卫生组织在2020年11月17日启动了加速消除宫颈癌的全球战略，这是人类历史上首次承诺有望消灭一种癌症。
对于楚尔豪森本人的科研品质，最重要的便是当他面对科学界的质疑和不信任时，从未动摇心中的坚定信念。最终通过一系列流行病学实验结论证明了他的假说是正确的。正如他所说：“必须要容忍一些反对意见，但从更长远来看应该表现出一些执着。”
参考文献：
[1]卢林丽,方佳琦,阴建等.人乳头瘤病毒疫苗的研究现状与展望[J].中国肿瘤,2024,33(02):153-160.
[2]Andersson J ,李昌 ,靳伟 .引发宫颈癌的人类乳头状病毒及人类免疫缺陷病毒的发现[J].生物物理学报,2008,24(06):409-421.
[3]《2008 年诺贝尔生理学或医学奖》生命科学
[4]Chinese Bulletin of Life Sciences
[5]《哈拉尔德 楚尔 豪森（1936—2023）》科学人物 BIOGRAPHY
[6]https://new.qq.com/rain/a/20230531A00SZJ00
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作者：陈枳彤、杨心怡、曹霖、周芯竹（2021级医检系）
编辑：林 曦
