代谢组学不再难！孟德尔随机化分析，0实验纯生信，复旦大学快速拿下5分一区TOP

孟德尔随机化是使用遗传变异作为暴露的工具变量（IV），以提供暴露对结果的无混淆影响，是衡量药物再利用潜力的可行方法，对于临床科研者好处多多~今天小盟分享的这篇学者结合孟德尔随机化、代谢组学、多变量线性回归、 Cox 模型，发一区5分！

跟着小编一起来看看吧~

冠状动脉粥样硬化疾病 （CAD） 的患病率不断上升，构成了全球沉重的公共卫生负担。然而降脂疗法在 CAD 管理中至关重要，但它们对不良心血管事件的保护并不完全。因此，需要确定新的风险因素和治疗靶点。

2024年12月10日，复旦大学附属中山医院团队在《Journal of The American Heart Association》（医学一区top，IF=5.0）发表了题为“Metabonomic Biomarkers of Plaque Burden and Instability in Patients With Coronary Atherosclerotic Disease After Moderate Lipid-Lowering Therapy”的研究论文，旨在探索代谢组学生物标志物在反映 CAD 患者中度降脂治疗后残余风险方面的潜力。

研究结果表明：基于核磁共振的代谢组学在识别斑块负荷和不稳定性的新生物标志物方面的潜力。与斑块负荷相关的代谢物可能有助于对 CAD 预后的无创评估。

·基于GRAND 队列，通过核磁共振波谱分析 2560 例接受中度降脂治疗的新诊断 CAD 患者的血清代谢组学特征，并量化 175 种代谢物，主要是脂蛋白及其成分。

·使用 Gensini 评分评估斑块负荷和循环心肌肌钙蛋白 T 水平评估斑块不稳定的 CAD 严重程度。使用多变量线性回归检查代谢物与 CAD 严重程度的相关性，并使用两 样本孟德尔随机化方法探讨潜在的因果关系。

·使用最小绝对收缩和选择运算符线性回归构建两个复合代谢组学指数以反映 CAD 的严重程度，并使用 Cox 模型评估它们与中位随访 3.8 年期间主要不良心脏事件风险的相关性。

在该队列中，2560 名接受代谢组学测量的 CAD 患者平均年龄为 59.7±13.4 岁，平均 BMI 为 25.2±3.3 kg/m²，其中 78% 是男性。至于血脂水平，超重/肥胖患者更可能具有较低的 HDL-C 水平和较高的甘油三酯水平。这两组之间临床服用降压药和降糖药的比例相似。在 3.8 年的中位随访期内，记录了 312 名患者的 MACE 事件。其中包括 28 例全因死亡、32 例非致死性心肌梗死、35 例中风、278 例缺血驱动的血运重建和 201 例冠状动脉粥样硬化进展患者。

载脂蛋白 A1 和载脂蛋白 A2 的总体循环浓度与冠状动脉斑块负荷呈负相关，而载脂蛋白 B、 CE、胆固醇和游离胆固醇的浓度与冠状动脉斑块负荷（由 Gensini 评分表示）和不稳定性呈正相关。此外，血清总磷脂和甘油三酯水平与 cTnT 水平呈正相关，与 Gensini 评分无相关性。

IDL 和 LDL 每升血清颗粒数与 Gensini 评分和 cTnT 水平呈正相关。对于 VLDL，其成分（即载脂蛋白 B、CEs、胆固醇、游离胆固醇、磷脂和甘油三酯）的浓度与 cTnT 水平呈正相关，但与 Gensini 评分无关。对于 IDL，其内部成分的循环浓度与两个斑块严重程度指标呈正相关，除了其甘油三酯与 Gensini 评分。同样，与 LDL 中所有成分的 Gensini 评分和 cTnT 水平相关的模式与 IDL 中的模式相似，但更强。

对于 HDL 颗粒，其胆固醇、CEs、甘油三酯、载脂蛋白 A1 和载脂蛋白 A2 循环浓度与两个斑块严重程度指标呈负相关，而 HDL 中的游离胆固醇浓度与 Gensini 评分或 cTnT 水平无显著相关性。HDL 的磷脂浓度与 Gensini 评分呈负相关，但与 cTnT 无关。值得注意的是，与 HDL 中的胆固醇浓度（即临床实践中的 HDL-C）相比，HDL 中的甘油三酯、载脂蛋白 A1 和载脂蛋白 A2 浓度与 Gensini 评分和 cTnT 水平呈更强的负相关。

图1. 脂质成分与冠心病严重程度的相关性

值得一提的是，没有一个 VLDL 亚级分与 Gensini 评分表现出显著相关性，而 VLDL 的几乎所有成分都与 cTnT 水平始终呈正相关，其中 VLDL 颗粒中的 CE 表现出最强的相关性。

测得的 LDL 亚组分中所有成分的浓度与 Gensini 评分和 cTnT 水平呈正相关。其中，LDL1 和 LDL3 颗粒中的成分与 Gensini 评分和 cTnT 水平的相关性最强。每个 HDL 亚组分中的甘油三酯浓度与 Gensini 评分呈负相关。与 HDL 亚级分中成分的 cTnT 水平相关的模式类似于与 Gensini 评分的关联。

图2. 脂质亚组分与冠心病严重程度的关系

虽然只有少数测得的氨基酸与 Gensini 评分显著相关，但更多的氨基酸与 cTnT 水平相关 。在酮体中，3-羟基丁酸水平与 Gensini 评分和 cTnT 水平呈正相关。丙酮和乙酰乙酸均与 cTnT 水平呈强相关性，但与 Gensini 评分无相关性。多不饱和脂肪酸占总脂肪酸的百分比与 Gensini 评分和 cTnT 水平呈负相关，单不饱和脂肪酸占总脂肪酸的百分比仅与 cTnT 水平呈正相关。值得注意的是，NAG1 （N-乙酰葡糖胺/N-乙酰半乳糖胺-糖蛋白）、NAG2 （N-乙酰神经氨酸-糖蛋白） 的血清水平及其比率 （NAG1 与 NAG2 比率），它们是炎症生物标志物，与 cTnT 水平呈正相关，但与 Gensini 评分无关。

图3. 氨基酸和其他代谢物与CAD严重程度的相关性

遗传预测循环载脂蛋白 B 水平较高 、载脂蛋白 B 颗粒数/升、CE、胆固醇、游离胆固醇和非高密度脂蛋白中的胆固醇与较高的 Gensini 评分相关。这些 MR 结果与观察结果一致，而遗传预测较高的载脂蛋白 A1 和载脂蛋白 A2 与 Gensini 评分无关。此外，遗传预测的较高水平的 LDL 成分与较高的 Gensini 评分，除甘油三酯外。对于特定的脂质亚组分特征，发现遗传预测 LDL-6 的 6 种成分水平较高，LDL-2 的 4 种成分、L3CE 和 L4CE 与较高的 Gensini 评分相关。此外，IDPL和 V5CE也与较高的 Gensini 评分有因果关系。同时，遗传预测二氢胸腺嘧啶水平较高和丙氨酸与较低的 Gensini 评分相关，而 NAG1/NAG2 与较高的 Gensini 评分相关。

图4. 代谢组学特征对Gensini评分的因果影响

在中位随访 3.8 年期间，基于基线 Gensini 评分的代谢组学指数的 Per-SD 增加与 MACE 风险增加 14.8% 相关，与年龄、性别、吸烟、BMI、eGFR、药物使用和疾病状态无关。基于cTnT的代谢组学指数与MACE风险之间未观察到显著关联。

图5. Gensini评分(A)和cTnT水平(B)的代谢组学指标与主要心脏不良事件风险的关系

综上，与临床使用的低密度脂蛋白胆固醇标志物相比，低密度脂蛋白颗粒中的甘油三酯和载脂蛋白 B 与 CAD 严重程度的相关性更强。在大型高密度脂蛋白中，胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、载脂蛋白 A1/A2 等成分与 CAD 严重程度呈负相关。某些代谢物，包括载脂蛋白 B 和二氢胸腺嘧啶，显示出与 Gensini 评分的推定因果关系。值得注意的是，根据标准差，基于 Gensini 评分的代谢组学指数增加与主要不良心脏事件风险增加 14.8% 相关，与人口统计学因素、药物使用和疾病状况无关。

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