国自然标书初稿一天是如何撰写完的？
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2024年1月31日，同济大学医学院/附属第十人民医院王平团队在Nature杂志发表了题为“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity”的研究论文，该文章揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控7-DHC水平来调控铁死亡的敏感性，并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和器官缺血再灌注损伤的新策略。
本文作者首先使用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现参与远端胆固醇生物合成的酶是调节铁死亡的关键分子，从而说明远端胆固醇合成途径在铁死亡中的潜在作用。并且通过一系列双敲及外源回补等实验确定胆固醇合成中间产物7-DHC对于这些分子在铁死亡中发挥功能至关重要。接着，作者探索了7-DHC抑制铁死亡的机制，发现7-DHC通过使用b环上共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能，保护质膜及线粒体膜免受脂质过氧化，并证明了其空间基础。由于铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤中发挥着重要的功能，因此作者开始探究7-DHC水平是否可以调控肿瘤生长及器官损伤。首先作者通过CRISPR筛选数据库筛选出依赖于7-DHC的肿瘤细胞系SU-DHL-8，并发现此细胞系中7-DHC的产生可以直接诱导铁死亡的发生，且小鼠成瘤实验也证明体内抑制7-DHC能诱导肿瘤细胞铁死亡并抑制肿瘤生长。此外，作者构建了缺血再灌注小鼠模型，证明了通过药理学靶向抑制DHCR7可以治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。
2024年月7月10日，中研院分生所陈升宏课题组在Nature上发表了一篇名为：Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves的论文。该研究发现，铁死亡可以通过ROS的触发波在人体细胞之间以恒定速度（约5.5 μm min−1）长距离（≥5 mm）传播。通过化学和基因干扰实验，他们确定了ROS反馈回路（包括芬顿反应、NADPH氧化酶信号和谷胱甘肽合成）在控制铁死亡触发波进程中的关键作用。他们还发现，抑制胱氨酸摄取引发的铁死亡压力可以激活这些ROS反馈回路，使细胞的氧化还原系统从单稳态变为双稳态，从而使细胞群体成为ROS传播的介质。此外，他们证明了铁死亡及其传播在鸟类胚胎肢体肌肉重塑过程中起重要作用，作为组织塑形策略。
证明了铁死亡是一种铁和脂质过氧化依赖性的细胞死亡形式，可以以恒定的速度（约 5.5 μm min）在人体细胞中长距离通过活性氧 （ROS） 的触发波。化学和遗传扰动表明 ROS 反馈回路（Fenton 反应、NADPH 氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁死亡触发波的进展中起主要作用。作者表明，通过抑制胱氨酸摄取引入铁死亡应激会激活这些 ROS 反馈回路，将细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而引发细胞群成为 ROS 繁殖的双稳态培养基。此外，在胚胎鸟类肢体的肌肉重塑过程中，铁死亡及其传播伴随着大量但空间受限的细胞死亡事件，证实了它在胚胎发生过程中作为组织雕刻策略的用途。研究结果强调了铁死亡在协调全球细胞死亡事件中的作用，为研究胚胎发育和人类病理中的大规模细胞死亡提供了范例。
2024年11月25日，西湖大学邹贻龙、王曦团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究论文。该研究揭示了多种癌症的转移潜能和铁死亡易感性之间的相关性，转移的癌细胞具有更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酸脂质（PUFA-Lipid）含量。该研究发现ACSL4是一种促血行转移因子，通过增强膜流动性和细胞侵袭性促进转移性外渗。而ACSL4还通过促进多不饱和脂肪酸（PUFA）向酰基辅酶A（acyl-CoA）的酯化发挥促进铁死亡的作用。该研究还发现，多不饱和脂肪酸脂质在促转移的同时，依赖ECH1等限速酶，因此，共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制肿瘤转移。
该研究揭示了多种癌症中转移可能性与铁死亡易感性之间的相关性。与卵巢癌患者的原代肿瘤来源的细胞相比，转移源性癌细胞表现出更高的铁死亡敏感性和PUFA脂质含量。通过两轮体内选择建立的卵巢癌远处转移小鼠模型中以代谢为重点的 CRISPR 筛选揭示了 PUFA-脂质生物合成酶酰基辅酶 A （CoA） 合成酶长链家族成员 4 （ACSL4） 作为促血源性转移因子。ACSL4 通过增强膜流动性和细胞侵袭性来促进转移性外渗。在促进转移的同时，高 PUFA 脂质状态对含有水解酶结构域的 6、酰基甘油脂肪酶 （ABHD6）、烯酰辅酶 A δ 异构酶 1 （ECI1） 和烯酰辅酶 A 水合酶 1 （ECH1） 限速酶产生依赖性，制备用于β氧化的不饱和脂肪酸 （UFA）。ACSL4/ECH1 共抑制实现了对转移的有效抑制。我们的工作确定了 PUFA 脂质在肿瘤进展和转移中的双重功能，可用于治疗开发。
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