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题目：Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood and disease
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年7月10日
通讯作者单位：多伦多大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07493-y
主要内容：
脑血管系统对于发育和成熟的人类大脑很重要，它在几种大脑病理中起着至关重要的作用。单细胞RNA测序能够构建胎儿、成人健康和成人患病人脑血管系统的单细胞图谱，揭示其分子结构和异质性，并捕获重新激活的胎儿程序以及患病血管内皮细胞中的保守特性。
脑血管系统的生长和网络形成涉及内皮细胞（EC，即血管的最内层）和血管周围细胞（PVC，一种与血管密切相关的异质细胞群），它们共同构成神经血管单元 （NVU）。这些过程在发育过程中是高度动态的，在健康的成人大脑中进入静止阶段。并且被认为在依赖于血管生成（血管形成）的各种病理中被重新激活，包括脑肿瘤和血管畸形。然而，哪些分子信号被重新激活以及它们如何调节这些病理学还没有得到很好的研究。此外，人脑脉管系统的细胞和分子异质性和结构在其发育过程中，以及在成年期的生理或疾病条件下，仍然不完全了解。
由于EC的稀缺性，现有的细胞图谱往往捕获它们的量不足，因此不能充分反映EC的异质性。因此，作者的项目旨在构建一个涵盖发育、成年和疾病的综合人脑血管系统图谱，以单细胞分辨率捕获 EC 异质性。
作者对来自 68 名人类胎儿和成人的 117 份样本的 606,380 个 EC、PVC 和其他组织来源的细胞进行了单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq）（图 1）。作者图谱的优势在于直接比较来自胎儿、成人健康和成人病理人类大脑脉管系统的分选 EC 的单细胞转录组（完整的 RNA 转录组）。值得注意的是，作者在迄今为止报告的大脑样本中捕获了最高数量的 EC 和 PVC，这使得能够以前所未有的分辨率和粒度评估发育、成年和疾病的 EC 异质性。
作者揭示了 EC 和 PVC 在健康胎儿和成人大脑中以及五种血管依赖性或血管生成依赖性中枢神经系统 （CNS） 病理中的广泛分子异质性（在小口径血管（如毛细血管）中最高）。作者还发现了患病脉管系统的共同标志：病理性ECs显示出胎儿/发育程序的重新激活（在胎儿发育过程中表达或活跃的基因和通路，然后在成人中沉默），以及基因和通路的失调，这些基因和通路在不同的大脑病理学中是保守的。病理性 EC 进一步显示动静脉特性和 CNS 特异性（例如，血脑屏障 （BBB））特性的部分改变，以及主要组织相容性复合体 （MHC） II 类分子（参与免疫反应）数量增加，表明 CNS EC 的非典型特征。细胞间相互作用分析预测了大量的 EC 到 PVC 串扰，包括免疫相关、发育和血管生成途径，从而揭示了 EC 在 NVU 信号网络中的核心作用。作者的单细胞脑血管系统图谱提供了对发育中和成人（健康和患病）人脑血管系统的分子结构和异质性的见解，并为未来的研究提供了强有力的参考。
这些发现揭示了各种脑部病变中患病脉管系统的共同特性。胎儿/发育程序的重新激活表明内皮谱系的功能性可塑性。分子分析进一步揭示了 EC 和 PVC 的人类特异性特征，表明不同物种之间 BBB 调节的基线差异。这些发现对发育中的、生理的和病理的脑血管系统的生物学理解和治疗靶向都具有广泛的意义。
尽管有其优势，但作者的工作受到每个疾病组和胎儿阶段的样本量的限制，以及与手术组织取样相关的意外偏倚。作者的图谱在脑血管系统的空间方面和区域特定特性方面也受到限制5.
未来的大队列研究应解决年龄、性别和脑区域特异性对脑血管系统的作用，旨在解决胎儿人脑血管系统随时间的发育问题，并将推动对不同疾病中分子亚群的研究。未来的工作将需要利用作者的图谱来整合单细胞多“组学”数据，以实现对人类大脑血管异质性的多尺度理解。这些研究对于理解大脑发育、发现靶向治疗的候选药物和优化治疗结果至关重要。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07493-y
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