葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种主要的眼部原发性恶性肿瘤，通常会发展为肝转移，且治疗选择有限。肿瘤微环境的相互作用（包括分泌的可溶性因子）在促进肝转移中起着至关重要的作用。
2024年10月18日，中山大学张小雷、熊小峰、王延东教授共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Neuropeptide Precursor VGF Promotes Liver Metastatic Colonization of Gαq Mutant Uveal Melanoma by Facilitating Tumor Microenvironment via Paracrine Loops”的研究论文。该研究阐明了神经生长因子诱导基因(VGF)（一种分泌的神经肽前体）在Gαq突变UM中的作用。采用多组学方法，包括转录组和分泌组分析，揭示了VGF在UM进展中的复杂参与。VGF在Gαq突变UM细胞中上调，与UM患者预后不良有关。靶向VGF可显着抑制体外和体内UM的生长。进一步的证据表明，VGF通过MAPK/CREB通路受Gαq调控。从机制上讲，CREB通过直接结合VGF基因启动子中的共识DNA反应元件来调节VGF表达。Gαq和MEK的联合抑制显著降低了UM异种移植模型中的肿瘤负担。值得注意的是，VGF通过自分泌和旁分泌环路触发UM的肝转移定植并激活肝星状细胞(HSC)的纤维化，从而创造有利的微环境。此外，VGF直接与TGFBR2结合并调节TGF-β-SMAD信号通路，从而调节与内皮-间质转化(EMT)相关的基因以促进转移。总之，这些发现确定了VGF是Gαq突变UM进展和转移的关键驱动因素，并为UM患者提供了有希望的治疗目标和策略。固定布局
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葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，主要发生在脉络膜（90%）、睫状体（6%）和虹膜（4%）。由于起病隐匿，早期症状容易被忽视，UM患者确诊时通常已是晚期。此外，近50%的UM患者会出现转移性疾病，通常在1年内死亡。肝脏是转移最常见的部位，肝转移患者的1年和2年总生存率分别为13%和8%。虽然原发性肿瘤的治疗是有效的，但UM转移对化疗和靶向治疗反应不佳，通常对免疫检查点抑制剂没有反应。目前，尚无有效的治疗方法来阻止转移的发展。因此，迫切需要探索潜在机制并开发新的有效治疗方法来预防和治疗致命的UM转移。
超过85%的UM是由G蛋白亚基αq（GNAQ）或α11（GNA11）突变引起的，其中95%为Q209P/L单点突变，该突变是UM发病和进展的关键致癌因素。GNAQ和GNA11编码异源三聚体G蛋白的α亚基（αq家族），其通常激活多种细胞内通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、RhoA-Rac和Yes相关蛋白（YAP）。因此，突变的Gαq蛋白是发现抗UM新药的有希望的治疗靶点。遗憾的是，直接抑制Gαq的药物如YM-254890和FR900359无法区分野生型和突变型Gαq，且难以从天然来源分离和合成，具有毒性，不适合临床应用。此外，目前G蛋白通路下游效应分子（如MEK和PKC）的抑制剂在UM治疗中临床获益有限。因此，迫切需要探索驱动Gαq突变UM进展和转移的新靶点和机制，以改善UM治疗。
VGF的分泌和表达与Gαq突变型UM相关（图源自Advanced Science ）
肿瘤分泌蛋白是癌细胞适应和改变外来微环境的主要介质，在癌症进展和转移中起着重要作用。神经分泌蛋白VGF属于神经肽的颗粒蛋白家族，由酸性分泌蛋白组成。VGF含有约12个切割位点，可切割成具有特定神经元生物活性的不同肽。VGF和VGF衍生肽对能量平衡调节、神经发生、突触形成、学习和记忆以及抑郁相关行为至关重要。VGF还与许多神经退行性疾病和精神疾病有关，例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、路易体痴呆和情绪障碍。迄今为止，对VGF的研究主要集中在其在神经发生和突触形成中的作用。一些研究还报道了VGF在癌症进展中的作用，例如肺癌的TKI耐药性以及胶质母细胞瘤的存活和干细胞性。然而，VGF在UM中的功能作用仍不清楚。在这里，作者表明分泌性神经肽前体VGF通过TGF-β/SMAD信号通路促进Gαq突变UM的生长和肝转移，并激活HSC。Gαq突变UM细胞中VGF的表达和分泌上调。高VGF表达与UM患者的总体生存率和无病生存率降低相关。VGF的敲低显著抑制了Gαq突变UM在体外和体内的生长能力。VGF通过MAPK/CREB通路受Gαq调控，其中CREB与VGF启动子中的共识DNA反应元件结合。Gαq和MEK的联合抑制显著降低了UM异种移植模型中的肿瘤负担。此外，VGF促进UM细胞的迁移、侵袭和球体形成，并增强UM在体内的肝转移定植，而作者的Gαq抑制剂GQ127可以缓解这种情况。此外，VGF通过直接结合TGFBR2来调节TGF-β-SMAD信号传导，从而促进UM的进展和转移。此外，VGF触发HSC的活化，活化的HSC进一步反馈增强Gαq突变UM细胞的侵袭能力，从而促进UM的肝转移定植。总之，本研究将VGF确定为Gαq突变UM进展和转移的关键驱动因素，并为转移性UM提供了生物标志物和新的治疗策略。Ouyang S, Shi S, Ding W, Ge Y, Su Y, Mo J, Peng K, Zhang Q, Liu G, Xiao W, Yue P, Lu J, Wang Y, Xiong X, Zhang X. Neuropeptide Precursor VGF Promotes Liver Metastatic Colonization of Gαq Mutant Uveal Melanoma by Facilitating Tumor Microenvironment via Paracrine Loops. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 18:e2407967. doi: 10.1002/advs.202407967. Epub ahead of print. PMID: 39422674.
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