PNAS | 转录因子EGR2通过激活GDF15调节视网膜小胶质细胞表型来减轻自身免疫性葡萄膜炎

文摘   2024-11-20 18:06   上海  

前言

葡萄膜炎是一种威胁视力的疾病,主要由免疫反应失调引起,其中视网膜小胶质细胞在其进展中发挥了关键作用。尽管转录因子EGR2与葡萄膜炎(包括Vogt–Koyanagi–Harada病和Behçet病)密切相关,并且对维持自身免疫的动态稳态至关重要,但其在葡萄膜炎中的确切作用仍不清楚。


2024年9月19日,首都医科大学侯盛平独立通讯在PNAS(IF=9.4)在线发表题为“Transcription factor EGR2 alleviates autoimmune uveitis via activation of GDF15 to modulate the retinal microglial phenotype”的研究论文。该研究观察到在实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠的视网膜小胶质细胞和炎症诱导的人小胶质细胞系(HMC3)中,EGR2的表达减少。

作者构建了在小胶质细胞中条件性敲除EGR2的小鼠模型,发现EGR2缺失导致眼内炎症增加。同时,EGR2过表达下调了HMC3细胞中炎性细胞因子的表达以及细胞迁移和增殖。接下来,RNA测序和ChIP-PCR结果表明,EGR2直接结合其下游靶标生长分化因子15(GDF15),并进一步调控GDF15的转录。此外,体内注射GDF15重组蛋白被证明可以改善EAU的进展。同时,GDF15的敲低逆转了EGR2过表达诱导的小胶质细胞炎症表型。在总结中,这项研究强调了转录因子EGR2在自身免疫性葡萄膜炎中的保护作用,尤其是通过调节小胶质细胞表型。GDF15被确定为EGR2的下游靶标,为葡萄膜炎的治疗提供了独特的靶点。

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葡萄膜炎是一种威胁视力的疾病,影响虹膜、睫状体、脉络膜、视网膜和相关血管。根据病因可分为感染性和非感染性两类。其中,非感染性葡萄膜炎主要与免疫介导因素相关。自身免疫性葡萄膜炎(AU)常与多种系统性疾病相关,包括Vogt–Koyanagi–Harada(VKH)病、Behçet病(BD)和肉芽肿病。然而,AU的确切病因和发病机制尚不明确。目前对葡萄膜炎的管理通常涉及使用皮质类固醇和免疫抑制药物,但它们的长期使用往往受到显著副作用或耐受性差的限制。因此,迫切需要理解潜在机制并确定葡萄膜炎的治疗靶点,以开发更有效和耐受性更好的治疗方法。


实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)主要针对免疫特权的视网膜抗原,是AU最常用的动物模型。该模型可通过引入视网膜蛋白(IRBP)诱导。EAU与人类AU有许多临床和组织病理学特征的相似性,是探索葡萄膜炎发病机制和治疗策略的可靠工具。研究表明,视网膜小胶质细胞在EAU的发展中发挥着关键作用。小胶质细胞主要负责启动疾病进展,且去除小胶质细胞可以防止免疫细胞浸润,从而阻止疾病进展。


重组GDF15减轻了体内EAU进展(图片源自PNAS )


小胶质细胞是视网膜中的常驻免疫细胞,展现出多样的功能和强大的可塑性,这对维持视网膜微环境的动态平衡至关重要。这些细胞可以采用不同的激活表型,主要分为促炎和抗炎状态。由脂多糖(LPS)或干扰素γ(IFN-γ)引发的促炎状态,通过分泌高水平的促炎细胞因子和氧化代谢物导致组织损伤。相反,由IL-4或IL-10诱导的抗炎状态在抑制破坏性免疫反应和修复过程方面发挥重要作用。在正常条件下,小胶质细胞会持续监测周围组织的损伤、病原体或异常聚集物。当检测到这些异常信号时,静息的小胶质细胞会转变为变形虫形态。尽管激活的小胶质细胞能够对损伤或感染作出反应,但过度的炎症反应可能会加重视网膜损伤和功能障碍。因此,理解小胶质细胞的动态功能是阐明葡萄膜炎病理的主要焦点。

EGR2是早期生长反应基因(EGR)家族的成员,是一种C2H2型锌指转录因子。EGR2在中枢神经系统的髓鞘形成和后脑发育中发挥着重要作用。在小鼠中,EGR2缺失导致的呼吸或进食障碍会引起围产期死亡。越来越多的研究进一步表明EGR2参与了免疫反应。值得注意的是,有研究报道EGR2通过抑制T细胞及其细胞因子产生来调节全身免疫反应。此外,EGR2还被认为在调节巨噬细胞的激活和可塑性方面发挥积极作用。进一步的研究表明,EGR2在M1型小胶质细胞中的表达减少,而在M2型小胶质细胞中的表达增加,提示其具有潜在的抗炎作用。在作者之前对中国汉族人群进行的全基因组关联研究中,发现了一个与VKH病易感性强相关的新位点,即EGR2位点(rs442309,P组合 = 2.97 × 10^-11,OR = 1.37)。这一关联在日本和泰国人群中也得到了证实。此外,EGR2在中国汉族和土耳其人群的BD中也有相关性,并在所有眼葡萄膜组织中表达,包括虹膜、睫状体和脉络膜。

尽管已有证据表明EGR2在调节自身免疫反应中发挥有益作用,但EGR2在葡萄膜炎中发挥作用的具体途径仍不清楚,这也是本研究的重点。作者发现,EGR2在小胶质细胞中的表达在炎症条件下特异性下调,无论是在体内还是体外。EGR2的条件性敲除加重了EAU小鼠的眼内炎症,而EGR2的过表达则减少了人小胶质细胞(HMC3)中炎性细胞因子的分泌及细胞迁移和增殖。进一步的研究表明,生长分化因子15(GDF15)是EGR2的下游靶标,而GDF15的干预可以逆转EGR2在炎症反应中的保护作用。

本文转载自:iNature

参考文献

Li W, He S, Tan J, Li N, Zhao C, Wang X, Zhang Z, Liu J, Huang J, Li X, Zhou Q, Hu K, Yang P, Hou S. Transcription factor EGR2 alleviates autoimmune uveitis via activation of GDF15 to modulate the retinal microglial phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Sep 24;121(39):e2316161121. doi: 10.1073/pnas.2316161121. Epub 2024 Sep 19. PMID: 39298490; PMCID: PMC11441539.






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