少走弯路!常用的肺癌研究动物模型都可以在这里找到

文摘   2024-12-04 17:58   广东  

肺癌的全球肿瘤发病率和死亡率居高不下,它主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),两者的增殖和扩增情况完全不同,治疗上的措施也是不同的。小细胞肺癌在显微镜下可观察到非常小的细胞,细胞形状表现为纺锤形或多边形。非小细胞肺癌(NSCLC)包含腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌,它们被归为一类主要是因为其生长模式相似,治疗措施也有类似之处,但这三种非小细胞肺癌在显微镜下的细胞形态明显不同。


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下面,我们将围绕肿瘤移植模型、自发肿瘤等类型展开,并结合具体的药效案例向大家展示如何借助动物模型开展肺癌的临床前研究。



常见的肺癌动物模型


肿瘤移植模型

赛业生物已建立肺癌、乳腺癌、肝癌等多种有效的肿瘤移植模型:①已验证的人源细胞系超200种,所用的受体为C-NKG(自研的重度免疫缺陷小鼠)、BALB/c nude(裸鼠)等免疫缺陷小鼠;②同源肿瘤移植所用的受体则通常为C57BL/6或BALB/c等野生小鼠。


(1)皮下成瘤CDX模型

在异位移植中,皮下种植在背部或腋下是较常用的方法。由于肿瘤模型构建时间短、检测方便,已被用于抗肺癌治疗的临床前评估。该方法肿瘤形成率高,肿瘤周期短,易于控制肿瘤的大小和位置,个体差异小,对宿主的影响相似,容易客观判断疗效,但不能模拟肿瘤微环境。


(2)原位移植CDX模型

与异位移植相比,原位移植可以进一步反映肿瘤的真实情况,提高肿瘤模型的可靠性。在原位移植模型中可诱导转移,表明肿瘤细胞和器官特异性因子可以相互作用,与肺癌的发生存在关联;原位移植还可以模拟肿瘤的免疫微环境。因此,大多数基于异位模型的结果都需要通过原位移植模型来进一步验证。原位生长可以更好地模拟肿瘤细胞在体内生长的微环境,并且对药物疗效的预测更为准确。


自发模型

自发性肿瘤是指实验动物未经人工处理、在自然状况下发生的肿瘤,其发生、发展与人类肿瘤类似,没有人为因素的干扰,则更接近于人体肿瘤的真实状态。然而,发性肺癌动物模型较少见,发病率也不高,故很难在短时间内获得满足条件、足够数量的动物模型;且观察时间可能较长,实验耗费较大,因此在研究中很少使用。


化学诱导模型

化学诱发性肿瘤动物模型是在实验条件下,人为地运用各种致癌因素,通过口服、注入、埋藏和涂抹等方式诱发动物发生肿瘤。其制作方法相对简单,重复性好,可以在较短时间内大量复制,而且基本模拟癌变的过程,因此在实验中应用较广。



模型验证数据——

以EBC-1肺癌细胞为例


图1 肺癌细胞EBC-1皮下移植肿瘤体积生长曲线及小鼠体重变化曲线(n=8)


将细胞以皮下注射的形式接种到8周的C-NKG和BALB/c nude小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积。细胞接种量为5×106/只,数据以Mean±SEM形式呈现。结果显示EBC-1在C-NKG和BALB/c nude容易成瘤。肿瘤体积预计在接种后6天达到100-200mm3在接种后20天达到2000mm3实验终点,给药窗口期预计在14天左右。


图2 肺癌细胞EBC-1皮下移植肿瘤体积生长曲线及小鼠体重变化曲线(n=6)


肿瘤体积预计在接种后6天达到100-200mm3,在接种后20天达到2000mm3实验终点,给药窗口期预计在14天左右。给药第14天,对照组平均肿瘤体积为1768.5mm3,Gemcitabine(40mg/kg)单剂量组为0.0mm3,肿瘤抑制率TGITV(%)为100.0%,与对照组肿瘤体积统计学上有显著性差异(p值<0.001,T-test);结果表明Gemcitabine(40mg/kg)单剂量从肿瘤体积曲线趋势和TGI有抑制EBC-1皮下移植肿瘤增殖的药效活性。


*吉西他滨(Gemcitabine)为一种新的胞嘧啶核苷衍生物,化学式为C9H11F2N3O4。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物,作用机制和阿糖胞苷相同,其主要代谢物在细胞内掺入DNA,主要作用于G1/S期。


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