免疫疗法新应用登上《自然》:改造T细胞,有望治疗中枢神经损伤

学术   2024-09-05 08:11   北京  

▎药明康德内容团队编辑  


严重的脊髓损伤会损害神经细胞,破坏脊髓与大脑和身体其他部位的交流。全球数百万人因此患上永久性残疾,与此同时,有效的治疗方法仍然难以找到。

对于这类损伤,免疫细胞起到的复杂作用引起了研究人员的关注。在中枢神经系统受损后不久,大量免疫细胞会涌入受损部位,这其中就包括各种T细胞。有趣的是,T细胞似乎起到了双面作用——它们可能保护周围的神经元、促进其存活,但也可能会加剧大脑与脊髓损伤。这其中的关键就在于,当原本保护性的T细胞长期处于激活状态,它们有可能错误地攻击周围组织,诱导中枢神经系统自身免疫性疾病。


那么,如果可以保留这些T细胞的神经保护作用,同时抑制它们造成的损伤,或许就能扬长避短,帮助修复中枢神经系统的损伤了。

基于这一思路,在最新一期《自然》杂志上,来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队就带来了一项通过改造T细胞,尽可能降低创伤性脊髓损伤危害的全新免疫疗法,并且在小鼠实验中取得了成功。根据这项研究,免疫疗法可以保护损伤部位的神经元免受免疫攻击,以此减轻损伤。


在这项研究中,作者首先利用从脊髓损伤部位获取的T细胞进行单细胞RNA测序,展示了与脊髓损伤相关的T细胞的克隆扩增,发现CD4+ T细胞对髓鞘蛋白和神经元蛋白有反应性。于是接下来,研究团队对这些细胞进行了T细胞受体重建,生成了暂时性表达T细胞受体的原代T细胞,通过这种工程化的CD4+ T细胞设计最大限度地减少自身反应性T细胞长期激活带来的不利影响。

在接下来的实验中,研究团队分别在视神经损伤和脊髓损伤小鼠模型中进行了检验,结果这种工程化细胞均表现出了神经保护作用。接受工程化T细胞治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠具有更好的活动能力,并且在小鼠受伤后一周内注射T细胞,小鼠的活动能力改善最显著。此外,接受免疫治疗的小鼠均未出现破坏性的自身免疫反应。

研究团队认为,它们的作用机制与干扰素-γ调控有关。抗原特异性引导这些细胞迁移到损伤部位,在这里它们以干扰素-γ依赖的方式塑造了小胶质细胞和巨噬细胞表型。

研究人员指出,他们接下来计划设计一项临床试验,对有此类损伤的患者测试这种疗法,同时将这项工作扩展到神经退行性疾病,如肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 、阿尔茨海默病和帕金森病中。由于神经退行性疾病的神经元死亡很可能由类似的过程介导,工程化细胞可以提供治疗的机会。

参考资料:
[1] Gao et al., Engineered T cell therapy for central nervous system injury. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07906-y
[2] Novel immunotherapy improves recovery from spinal cord injury. Retrieved Sept 4th, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1056341

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