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为了支持身体的复杂功能，人体中的细胞大多数都已经高度分化，拥有了特定的功能。比如肌肉细胞能支持肌肉运动，脂肪细胞可以储存能量，皮肤细胞可以充当身体屏障。如果想让某类细胞变成其他类型，就需要像重新改写电脑程序一些，对细胞进行重编程。日本科学家山中伸弥曾发现，通过添加4种转录因子，成纤维细胞就能转变成多能干细胞，这意味着后续可以在此基础上获得任意想要的细胞类型，这也打开了细胞重编程的大门。近些年来，通过不同的转录因子组合，科学家进一步实现了不同体细胞类型之间的转换，比如将小鼠胰腺外分泌细胞转变成胰岛β细胞，又或者将心脏成纤维细胞转变成心肌细胞，这些实验都能在小鼠体内实现相对应的组织功能提升。这种思路也不禁让研究者将目光聚焦在了癌症治疗上，我们能否将肿瘤细胞重编程成其他健康的细胞类型呢？这样不仅能减轻肿瘤负担，还有望刺激免疫系统，加速肿瘤的清除。就在本周的《科学》杂志上，来自瑞典隆德大学和生物技术公司Asgard Therapeutics的科学家合作攻克了这一难题，他们借助腺病毒载体将特有的转录重编程因子输送到了肿瘤微环境中，这些转录因子能将肿瘤细胞转变成1型常规树突状细胞（cDC1），后者不仅显著改变了肿瘤微环境的免疫抑制特征，还能够主动呈递肿瘤抗原，招募细胞毒性T细胞前往肿瘤区域，加速了肿瘤的灭亡。据论文介绍，复杂的肿瘤微环境往往会压制肿瘤抗原的呈递过程，不仅癌细胞自身会隐藏抗原，许多原本负责呈递抗原的树突细胞也会缺失。缺乏免疫原性的肿瘤难以被T细胞察觉，因此也会降低免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的有效性，因为ICI疗法激活的T细胞很可能找不到肿瘤。而cDC1则是一个完美的抗原呈递细胞类型，它不仅能高表达肿瘤抗原，还可以发出T细胞活化信号，是一个很合适的细胞转变对象。作者在前期工作中发现，只需3种转录因子PU.1、IRF8和BATF3的组合（简称PIB）就足够将肿瘤细胞转变成cDC1。这一次，他们决定在小鼠中验证这种方法的可行性。作者通过两种方式进行了测试，一种是皮下移植一些转导了PIB的癌细胞，另一种则是在已形成的皮下肿瘤中注射携带PIB的病毒载体。Asgard Therapeutics研究者提到的AT-108疗法就是通过腺病毒载体将3个转录因子递送到肿瘤中表达，然后实现重编程。▲多种方式显示，肿瘤可以被重编程成为cDC1且改变肿瘤微环境（图片来源：参考资料[1]）结果显示，这两种方式不仅能在小鼠体内实现对肿瘤细胞的重编程，还可以显著改变肿瘤的微环境。大约在重编程启动的9天后，肿瘤内部浸润了大量免疫细胞，同时转导PIB的癌细胞数量明显减少。这种体内的肿瘤重编程过程还引发了大量淋巴细胞聚集在肿瘤周围，形成了边界明显的淋巴样结构。经过重编程处理之后，小鼠的肿瘤体积会显著缩小，并且也不会经历肿瘤复发。除此之外，研究者还提到了新研究几个值得期待的亮点。比如AT-108 在具有ICI抵抗性的肿瘤中同样有效，并且在与ICI联用下可以产生协同作用，对原位肿瘤之外的远端肿瘤发挥抗癌效应；在人类癌细胞培养的球状体模型中，研究提到的策略同样可以诱导cDC1的产生，同时重塑免疫抑制的肿瘤微环境。▲在人类癌细胞形成的球状体模型中，新策略也可以实现肿瘤重编程效果（图片来源：参考资料[1]）基于这些乐观结果，研究团队正计划推动临床试验，验证AT-108在人体中的药理学效果和安全性。期待在不远的未来，我们将见证一种全新概念的免疫疗法出现，让更多癌症迎来治愈希望。对于癌症的发生发展机制，我们有了哪些突破？科学家们又找到了哪些对抗癌症的新工具？
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参考资料：
[1] In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adn9083
[2] First-in-class immunotherapy reprograms tumor cells. Retrieved September 6, 2024 from https://www.nature.com/articles/d43747-024-00089-5
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