嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段[1,2]。近年来，CAR-T细胞疗法已展现了显著的疗效和安全性，且仍拥有巨大的发展空间[3]。为此，研究人员开始探索以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略，以期在CAR-T治疗领域实现更大的突破和更佳的临床获益。
1.CAR-T细胞疗法尚面临一定挑战
目前，CAR-T细胞疗法仍面临一定挑战[4]：①靶向肿瘤外毒性：肿瘤抗原在正常组织亦有表达，致使CAR-T对正常组织攻击，产生严重副作用。②肿瘤免疫逃逸：肿瘤对单抗原CAR-T细胞可能产生耐药性。③免疫抑制微环境：抑制CAR-T细胞激活。④伴有潜在不良反应。
因此，以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略得到广泛研究，包括单克隆抗体（单抗）、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、自体造血干细胞移植（ASCT）和免疫检查点抑制剂（如程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1 [PD-1/PD-L1] 抑制剂）等，以期充分发挥CAR-T细胞抗肿瘤潜力[5]。
2.以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗进展
2.1 CAR-T细胞疗法与单抗的联合治疗
一项临床前研究结果显示利妥昔单抗显著增强了CAR-T细胞对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）小鼠的杀伤作用，且CAR-T的肿瘤杀伤作用持续了两个月[6]。鉴于目前证据有限，对于CAR-T细胞疗法和单克隆抗体的联合应用仍需进一步研究。
2.2 CAR-T细胞疗法与BTKi的联合治疗
在一项TARMAC的Ⅱ期研究中，20例复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者接受伊布替尼与CAR-T细胞联合治疗，完全缓解（CR）率高达80%，12个月总生存（OS）率和无进展生存期（PFS）率分别为100%和 75%，提示CAR-T细胞联合伊布替尼具有良好疗效[7]。BTKi可能作为CAR-T细胞回输前的桥接治疗[8]，和CAR-T细胞回输后的维持治疗方案，但仍需更多临床数据支持。
2.3 CAR-T细胞疗法与ASCT的联合治疗
一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验共纳入25例复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，在第0天回输自体干细胞，在第3天回输CAR-T细胞。中位随访27.0个月时，客观缓解率（ORR）达到92.0%，CR率达到72.0%，2年PFS率为62.3%，2年OS率为68.5%[9]。表明ASCT和CAR-T细胞疗法的联合可能是一种有效的治疗策略。未来仍需进一步探索这种联合策略在更多疾病患者中的潜在应用。
2.4 CAR-T细胞疗法与PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗
一项病例对照研究共纳入44例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，分为PD-1抑制剂联合CAR-T细胞的联合治疗组和CAR -T细胞单独治疗的对照组。联合治疗组中达到CR或部分缓解的患者选择PD‐1抑制剂维持治疗。在CAR-T细胞回输后12个月时，联合治疗组患者与对照组患者相比，PFS率（47.26% vs 26.67%，p=0.0348）和OS率（65.06% vs 39.29%，p=0.0227）均显著提高。两组间CRS和ICANS无显著差异。提示对于达到ORR的患者，使用PD-1抑制剂进行维持治疗可能会获益，且不会增加副作用[10]。未来还需进一步探索最佳联合治疗策略。
3.结论
总体而言，以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略在抗肿瘤领域中展现出巨大的潜力。未来将通过更多的基础研究和临床试验，进一步推动这一领域的发展，期望为患者带来更多生存获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.11-13 valid until 2026.11
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