自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）方面取得了突破性进展[1]。在中国，阿基仑赛注射液已获批用于R/R LBCL患者的二线及后线治疗[2]。本期探讨了影响CAR-T细胞疗效的时机和患者因素，以促进治疗策略的不断优化，为更多患者提供最佳的治疗机会。
1. CAR-T细胞疗法的早期介入优势：Axi-cel在不同治疗线数中的疗效对比
基于Axi-cel的ZUMA系列研究ZUMA-1（≥3线)[3]、ZUMA-7（2线）[4]和ZUMA-12（1线高危）[5]的研究数据对比，LBCL患者越早线接受Axi-cel治疗，临床获益越好（表1），这可能与患者T细胞的质量与数量、肿瘤负荷、病理分型和免疫微环境有关[3-5]。
表1 ZUMA-1、ZUMA-7和ZUMA-12研究的疗效数据
2. 早期收集高质量T细胞——CAR-T细胞制备的关键
T细胞的数量和质量是成功制备CAR-T的关键因素。研究表明初始T细胞和干细胞样记忆型T细胞在体外扩增良好，但化疗会减少年轻细胞数量并降低体内外刺激的反应能力（图1）[6]。在血液中表达CD27和CD28的幼稚T细胞表型 (CCR7+ CD45RA+) 与更好的治疗持久性和生存期相关[6]。因此，早期收集足够量的T细胞，可以确保其具有更好的健康状态和增殖能力，从而提高CAR-T细胞的制备成功率。
图1 非霍奇金淋巴瘤患者的外周血样本体外扩增的百分比
3. 低肿瘤负荷——提高CAR-T细胞疗法的临床获益
基线肿瘤负荷是影响CAR-T细胞疗法的持久性和安全性的重要因素。高肿瘤负荷会导致肿瘤微环境中免疫抑制因子表达上调，并激活炎症免疫细胞，从而引发全身炎症和免疫失调，从而降低CAR-T细胞的代谢活性和抗肿瘤能力，最终导致CAR-T细胞治疗失败[7]。因此，当基线肿瘤负荷较低时接受CAR-T细胞疗法，可获得更大的临床获益，且病理学机制已为此提供了理论支持。
4. 特殊病理分型——早启动CAR-T细胞疗法的必要性
根据细胞起源，DLBCL主要分为激活B细胞（ABC）和生发中心B细胞（GCB）两大类，许多研究发现GCB组患者比非GCB组患者的总生存率更高，无进展生存期更长[8]。DLBCL又被细分为7种亚型[9]，其中伴有MYC和BCL2重排伴或不伴BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（双打击/三打击淋巴瘤）患者，传统化疗方案的预后通常较差[4]。对于双打击/三打击淋巴瘤，当一线化疗2个周期后无效时，应尽早考虑使用CAR-T治疗，以避免失去CAR-T治疗的最佳治疗时机[4]。
5. 免疫抑制/靶向抗原逃逸——导致CAR-T细胞疗法失败的关键因素之一
肿瘤微环境通过分泌细胞因子招募免疫抑制细胞，使患者自身免疫防御机制衰竭，抑制CAR-T细胞的激活，从而导致肿瘤免疫逃逸和治疗耐药。此外，免疫微环境异常还与淋巴瘤的发生、发展及耐药性相关[10]。因此，当免疫微环境相对良好时，尽早启用CAR-T细胞疗法，其临床获益更大。
结 论
CAR-T细胞疗法疗效与患者基线特征密切相关。早线患者通常肿瘤负荷较低且免疫微环境较佳，利于CAR-T细胞扩增；而多线治疗后患者则可能因肿瘤负荷高、肿瘤细胞异质性大、免疫系统衰竭等原因，导致CAR-T细胞疗法的失败率增加。因此，尽早启用CAR-T细胞疗法，能够充分利用患者的免疫系统潜力，提高临床治疗效果，最终让患者获得更大的生存获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.10-25 valid until 2026.10
供稿与审核：临床开发与医学部
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