近年来，SUMO化修饰的研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助。
SUMO化过程
例如：
p53蛋白的SUMO化：p53是一种肿瘤抑制蛋白，其活性通过多种翻译后修饰进行调控，包括SUMO化。SUMO化可以增强p53的转录活性，促进细胞周期停滞和细胞凋亡。
核因子κB（NF-κB）的SUMO化：NF-κB是调控炎症和免疫反应的关键转录因子。其SUMO化通常抑制NF-κB的转录活性，从而对炎症反应产生调控作用。
SUMO化在许多疾病的发生发展中扮演重要角色，尤其是在以下方面：
◇神经退行性疾病：如阿尔茨海默症（Al zheimer's disease）和帕金森病（Parkinson's disease），研究发现，特定蛋白的异常SUMO化与这些病症中的蛋白质聚集和神经细胞死亡有关。
◇癌症：SUMO化可以影响肿瘤抑制蛋白或促癌蛋白的活性和稳定性，例如p53的SUMO化通常与抑制肿瘤生长相关联。反之，某些促癌蛋白的SUMO化可能促进肿瘤的生长和扩散。
◇感染性疾病：一些病毒蛋白可以干扰宿主细胞的SUMO化系统以利于病毒复制和逃避宿主免疫反应。
SUMO化作为一个研究热点，主要受到关注的原因包括：
◇调节广泛的生物学过程：SUMO化通过影响蛋白质的功能和相互作用网络，参与调节细胞周期、基因表达、DNA修复、信号传导等关键生物学过程。
◇疾病机制和治疗潜力：SUMO化在多种疾病的发生和发展中扮演角色，理解这些机制可能揭示新的疾病标志物或治疗靶点。
◇药物开发的新方向：针对SUMO化路径的分子，如SUMO E1激酶、E2结合酶、以及特定的SUMO底物，开发抑制剂或激活剂，可能为治疗相关疾病提供新的策略。
综上所述，SUMO化修饰是细胞功能调控的重要机制，对疾病的理解及治疗具有重要的科研和临床价值。
下面来看几篇高分文献的研究：
摘要：E3 SUMO 连接酶 PIAS2 在分化型甲状腺状癌中表达水平高，但在甲状腺未分化癌 （ATC） 中表达水平低，ATC 是一种死亡率高的未分化癌症。我们在这里表明，用转录的双链 RNA 定向 RNA 干扰 （PIAS2b-dsRNAi） 耗竭 PIAS2 β 亚型特异性抑制 ATC 细胞系和患者体外原代培养物的生长以及体内原位患者来源的异种移植物 （oPDX） 的生长。至关重要的是，PIAS2b-dsRNAi 不会影响正常或非间变性甲状腺肿瘤培养物（分化癌、良性病变）或细胞系的生长。PIAS2b-dsRNAi 还对其他间变性人类癌症（胰腺癌、肺癌和胃癌）具有抗癌作用。从机制上讲，PIAS2b 是适当的有丝分裂纺锤体和中心体组装所必需的，并且是 ATC 中的剂量敏感蛋白。PIAS2b耗竭促进前期有丝分裂灾难。高通量蛋白质组学显示蛋白酶体 （PSMC5） 和梭形细胞骨架 （TUBB3） 是有丝分裂起始时 PIAS2b SUMOylation 的直接靶标。这些结果表明 PIAS2b-dsRNAi 是一种有前途的 ATC 和其他侵袭性间变性癌的治疗方法。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38744818 /）2024-05
摘要：冷引起的损伤严重限制了低温治疗和器官保存的机会和结果，需要更好地了解冷适应。在这里，通过调查人类干细胞中冷改变的染色质可及性和整合的 CUT&Tag/RNA-seq 分析，我们揭示了叉头盒 O1 （FOXO1） 是自主冷适应的关键转录因子。因此，我们发现了一种非常规的、温度敏感的 FOXO1 转运机制，涉及核孔复合蛋白 RANBP2、转运蛋白 Importin-7 和 Exportin-1 的 SUMO 修饰以及 FOXO1 上的 SUMO 相互作用基序。我们的结论得到了人类细胞模型和斑马鱼幼虫的冷生存实验的支持。Exportin-1 抑制剂 KPT-330 促进 FOXO1 核进入可增强糖尿病前期肥胖小鼠的耐寒性，并大大延长人和小鼠胰腺组织和胰岛的保质期。将小鼠胰岛冷藏14天的移植在糖尿病小鼠中重新建立正常血糖。我们的研究结果揭示了促进自发性冷适应的调控网络和潜在的治疗靶点。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38570500 /）2024-04
摘要：据报道，哺乳动物 SUMO 靶向 E3 泛素连接酶 Rnf4 可作为 DNA 修复的调节因子，但 RNF4 作为肿瘤抑制因子的重要性尚未得到测试。使用条件敲除小鼠模型，我们删除了 B 细胞谱系中的 Rnf4，以测试 RNF4 对体细胞生长的重要性。尽管 Rnf4 条件敲除 B 细胞表现出显著的基因组不稳定性，但 Rnf4 缺失不会导致肿瘤易感性增加。相比之下，Rnf4缺失延长了表达致癌c-myc转基因的小鼠的健康寿命。Rnf4 活性对于正常的 DNA 复制至关重要，在缺乏 Rnf4 活性的情况下，复制应激的 ATR-CHK1 信号传导失败。通常介导复制叉稳定性的因子，包括 Fanconi 贫血基因家族成员以及解旋酶 PIF1 和 RECQL5，在缺乏 RNF4 的情况下显示复制叉处的积累减少。RNF4 缺陷还导致染色质中高 SUMO化蛋白的积累，包括 SMC5/6 复合物的成员，这通过依赖于 RAD51 的机制导致复制失败。这些发现表明，RNF4在多种人类肿瘤类型中表达增加，是抗癌治疗的潜在靶点，特别是在表达c-myc的肿瘤中。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38530355/）2024-03
摘要：核苷类似物地西他滨（或5-氮杂-dC）用于治疗多种血液系统癌症。在三磷酸化并掺入 DNA 后，5-氮杂-dC 诱导共价 DNA 甲基转移酶 1 DNA-蛋白质交联 （DNMT1-DPC），导致 DNA 低甲基化。然而，5-氮杂-dC的临床结果各不相同，复发很常见。使用基因组规模的 CRISPR/Cas9 筛选，我们绘制了决定 5-氮杂-dC 灵敏度的因子。出乎意料的是，我们发现 dCMP 脱氨酶 DCTD 的缺失会导致 5-氮杂-dC 耐药，这表明 5-氮杂-dUMP 的产生具有细胞毒性。结合随后在 DCTD 缺陷细胞中进行的遗传筛选结果与 DNMT1-DPC 近端蛋白质组的鉴定，我们揭示了泛素和 SUMO1 E3 连接酶 TOPORS 作为新的 DPC 修复因子。TOPORS 被募集到 SUMO 化的 DNMT1-DPC 中并促进其降解。我们的研究表明，当 DPC 修复受损时，5-氮杂-dC 诱导的 DPC 会引起细胞毒性，而野生型细胞中的细胞毒性源于核苷酸代谢紊乱，可能为未来鉴定地西他滨治疗的预测性生物标志物奠定基础。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38760575 /）2024-05
摘要：体液免疫取决于生发中心 （GC） 反应，其中 B 细胞被严格控制以进行类别转换重组和体细胞超突变，并最终产生为血浆和记忆 B 细胞。然而，蛋白质SUMO化如何调节GC反应的过程在很大程度上仍然未知。在这里，我们发现 SUMO 特异性蛋白酶 1 （SENP1） 的表达在 GC B 细胞中上调。GC B 细胞中 SENP1 的选择性消融导致 GC 暗区和亮区组织受损，并减少 IgG1 切换的 GC B 细胞，导致响应 TD 抗原攻击的具有高亲和力的类别转换抗体的产生减少。从机制上讲，SENP1 直接与配对盒蛋白 5 （PAX5） 结合以介导 PAX5 去 SUMO化，维持 PAX5 蛋白稳定性以促进活化诱导的胞苷脱氨酶的转录。综上所述，我们的研究揭示了SUMO化是调节GC B细胞反应的重要翻译后机制。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38776375 /）2024-05
综上所述，SUMO化修饰的研究可以通过结合高通量基因编辑技术如CRISPR/Cas9、转录组和蛋白质组学分析，以及功能性实验来揭示SUMO化对关键蛋白质如转录因子和信号分子的调控机制及其在疾病发生和治疗中的作用。这些研究可以聚焦于特定的病理状态，如癌症、神经退行性疾病和免疫反应，通过详细解析SUMO化对蛋白质稳定性、亚细胞定位和功能活性的影响，进而开发针对SUMO化通路的分子靶向药物，为临床治疗提供新的策略和生物标志物。
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