近年来，合成致死的研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助.
合成致死（Synthetic Lethality）是指两个或多个基因缺失的组合会导致细胞或生物体的死亡，而单独缺失其中任何一个基因则不会导致致死效应。这种现象主要在癌症研究中得到了广泛的应用，因为它提供了一种策略，通过特定药物靶向癌细胞中已经存在的遗传缺陷，而不影响正常细胞。
合成致死的生物学概念举例
一个经典的合成致死研究例子是BRCA基因和PARP酶的相互作用。BRCA1和BRCA2是两种与DNA损伤修复相关的基因，它们在乳腺癌和卵巢癌中的突变与高发病率有关。PARP酶帮助修复DNA单链断裂。当BRCA基因因突变而功能丧失时，细胞依赖PARP酶介导的DNA修复路径。但如果这时PARP酶的功能也被抑制，细胞将无法修复DNA损伤，最终导致癌细胞的死亡。因此，使用PARP抑制剂可以特别有效地杀死BRCA突变的癌细胞。
合成致死与疾病的发生发展的科研关联
癌症治疗的新策略：合成致死提供了一种精准医疗的手段，可以针对癌症患者特定的遗传背景（如已知的肿瘤特异性基因突变），设计针对性的治疗策略。这种方法可以最大限度地减少对正常细胞的影响，提高治疗的特异性和有效性。
遗传疾病的研究：合成致死不仅在癌症治疗中有潜力，还能帮助科研人员理解其他遗传性疾病的病理机制。通过研究基因间的相互作用和致死路径，可以揭示疾病的基本生物学过程。
为何合成致死受到科研关注的原因
提高治疗选择性和减少副作用：合成致死策略能够精确地攻击癌细胞中的特定弱点，减少对正常细胞的损伤，从而减轻患者的治疗副作用。
突破传统治疗的限制：对于一些难以治疗的癌症，如有特定基因缺陷的癌症，传统治疗效果有限。合成致死提供了一种新的治疗视角和方法，特别是在个体化医疗和精准治疗领域显示出较大潜力。
促进药物发现和开发：通过研究合成致死效应，科研人员可以发现新的药物靶点，并开发出新的药物来靶向这些靶点。这不仅有助于癌症治疗，也可能对其他多种疾病的治疗策略产生影响。
总之，合成致死的研究不仅揭示了复杂的基因互作网络和疾病发生的深层次机制，还提供了一种全新的疾病治疗策略，特别是在针对特定遗传背景的癌症治疗方面显示了巨大的潜力。
下面来看几篇高分文献的研究：
1. ARID1A orchestrates SWI/SNF-mediated sequential binding of transcription factors with ARID1A loss driving pre-memory B cell fate and lymphomagenesis
发文期刊：《Cancer Cell》IF：50.3
摘要：ARID1A 是经典 BAF 核小体重塑复合物的一个亚基，通常在淋巴瘤中发生突变。我们发现 ARID1A 在生发中心 （GC） 反应期间协调 B 细胞命运，促进 PU.1 和 NF-kB 在细胞因子和 CD40 信号传导的关键基因上的协同和顺序结合。ARID1A 的缺失使 GC 细胞的命运向未成熟的 IgMCD80PD-L2 记忆 B 细胞倾斜，这些细胞以其重新进入新 GC 的潜力而闻名。当与 BCL2 癌基因结合时，ARID1A 单倍体功能不全会加速小鼠侵袭性滤泡性淋巴瘤 （FL） 的进展。具有 ARID1A 失活突变的 FL 患者优先表现出未成熟的记忆 B 细胞样状态，并增加转化为侵袭性疾病的风险。这些观察结果为通过形成未成熟的记忆样克隆前体而出现惰性和侵袭性 ARID1A 突变淋巴瘤提供了机制理解。最后，我们证明了 ARID1A 突变诱导SMARCA2/4 抑制的合成致死性，为高危患者的潜在精准治疗铺平了道路
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38458187 /）2024-04
2. INPP5A phosphatase is a synthetic lethal target in GNAQ and GNA11-mutant melanomas
发文期刊：《Nature Cancer》IF：22.7
摘要：GNAQ/GNA11 的激活突变发生在超过 90% 的葡萄膜黑色素瘤 （UM） 中，这是最致命的黑色素瘤亚型;然而，靶向这些致癌基因已被证明具有挑战性，抑制其下游效应子显示出有限的临床疗效。在这里，我们进行了基因组规模的CRISPR筛选以及癌症依赖性和基因表达数据集的计算分析，以在体外和体内鉴定肌醇代谢磷酸酶INPP5A作为GNAQ / 11突变UM细胞的选择性依赖性。突变细胞本质上产生高水平的第二信使肌醇 1,4,5 三磷酸 （IP3），这些肌醇在抑制 INPP5A 时积累，导致 IP3 受体信号传导过度激活、胞质钙增加和 p53 依赖性细胞凋亡。最后，我们发现 GNAQ/11 突变的 UM 细胞和患者的肿瘤表现出 IP4 水平升高，IP4 是增强 IP3 产生的生物标志物;这些高水平被 GNAQ/11 抑制消除，并与对 INPP5A 耗竭的敏感性相关。我们的研究结果揭示了INPP5A是一种合成的致死脆弱性，也是GNAQ / 11突变体驱动的癌症的潜在治疗靶点。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38233483 /）2024-03
3 Adavosertib-encapsulated metal-organic frameworks for p53-mutated gallbladder cancer treatment via synthetic lethality
发文期刊：《Science Bulletin》IF：18.9
摘要：Adavosertib （ADA） 是一种 WEE1 抑制剂，对 p53 突变的胆囊癌 （GBC） 具有合成致死作用。然而，由于DNA损伤反应补偿途径和高毒性引起的耐药性限制了进一步的应用。本文开发了雌酮靶向ADA封装的金属有机框架（ADA@MOF-EPL），通过诱导条件因子进行GBC合成致死治疗。GBC中雌激素受体的高表达使ADA@MOF-EPL能够通过雌酮介导的内吞作用快速进入细胞核附近并积累，并在进入酸性肿瘤微环境时释放ADA抑制WEE1。超声照射诱导 ADA@MOF-EPL 产生活性氧 （ROS），这导致 DNA 损伤进一步增加，导致 p53 突变的癌细胞对 WEE1 抑制剂的敏感性更高，并通过条件合成致死促进细胞死亡。ADA@MOF-EPL诱导的条件因子进一步增强了抗肿瘤疗效，同时显著降低了全身毒性。此外，ADA@MOF-EPL在其他p53突变的实体瘤中表现出类似的抗肿瘤能力，揭示了其作为广谱抗肿瘤药物的潜力。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38519399/）2024-05
4. Osimertinib Covalently Binds to CD34 and Eliminates Myeloid Leukemia Stem/Progenitor Cells
发文期刊：《Cancer Research》IF：11.2
摘要：奥希替尼是第三代共价EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。在临床前研究中发现第一代EGFR抑制剂对急性髓系白血病（AML）细胞具有促分化作用，但临床试验的结果大多为阴性。在这里，我们报告了奥希替尼选择性诱导 EGFR 阴性 AML 和慢性粒细胞白血病 （CML） 中 CD34+ 白血病干细胞/祖细胞凋亡，但不诱导 CD34- 细胞凋亡。奥希替尼与 CD34 在半胱氨酸 199 和 177 位点的共价结合以及 Src 家族激酶 （SFK） 的抑制和下游 STAT3 激活有助于奥希替尼诱导的细胞死亡。SFK 和 STAT3 抑制诱导奥希替尼在原代 CD34+ 细胞中的合成致死。与正常细胞相比，AML细胞中的CD34表达升高。基因组学、转录组学和蛋白质组学分析确定了CD34高表达AML患者的突变和基因表达特征，单因素和多因素分析表明CD34高表达的不良预后意义。奥希替尼治疗在AML患者来源的异种移植模型中诱导反应，该模型与CD34表达相关，同时保留正常CD34+细胞。在两名接受奥希替尼同情使用治疗的 CD34high AML 患者中观察到临床反应。这些发现揭示了奥希替尼治疗CD34high AML和CML的治疗潜力，并描述了奥希替尼诱导的骨髓性白血病细胞死亡的EGFR非依赖性机制。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38095536 /）2024-02
5. Discovery of a small-molecule inhibitor that traps Polθ on DNA and synergizes with PARP inhibitors
发文期刊：《Nature Communications》IF：16.6
摘要：DNA 损伤反应 （DDR） 蛋白 DNA 聚合酶 θ （Polθ） 具有合成致死性，具有同源重组 （HR） 因子，因此是 BRCA1/2 突变癌症的有前途的药物靶点。我们发现了一种具有 4-6 nM IC 的变构 Polθ 抑制剂 （Polθi） 类50选择性杀死 HR 缺陷细胞，并与多种遗传背景中的 PARP 抑制剂 （PARPi） 协同作用。X射线晶体学和生物化学表明，Polθi通过诱导拟合机制选择性抑制B型DNA/DNA闭合构象中的Polθ聚合酶（Polθ-pol）。相反，Polθi 不能抑制 Polθ-pol 对 A 型 DNA/RNA 的催化活性，其中酶以开放构型结合。值得注意的是，Polθi 与 Polθ-pol：DNA/DNA 闭合复合物结合将聚合酶捕获在 DNA 上超过 40 分钟，从而阐明了抑制作用机制。这些数据揭示了一种独特的小分子 DNA 聚合酶：DNA 捕获机制，该机制在 HR 缺陷细胞中诱导合成致死并增强 PARPi 的活性。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38580648 /）2024-04
综上所述，合成致死的研究方法主要包括通过高通量遗传筛选（如CRISPR/Cas9技术）来识别在特定癌症背景下致死的基因对，结合生物信息学分析揭示关键的遗传相互作用路径。进一步通过分子生物学和化学生物学手段验证这些相互作用的生物学意义，并开发针对这些相互作用的小分子抑制剂或其他疗法，以实现对癌症的精准打击。
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