国自然中标109项：糖酵解该如何研究，《Molecular Cancer》等高分文献进行助力

能量收集阶段：通过一系列反应最终生成丙酮酸，同时产生ATP和NADH。

糖酵解过程与多种疾病的发生发展密切相关，尤其在癌症、糖尿病、心血管疾病等领域。

肿瘤细胞有氧糖酵解特异激活的新机制

■基础科学的突破：对糖酵解途径的深入了解可以推动对细胞代谢机制的基础科学研究，从而揭示生命过程中的基本原理。

■疾病治疗的潜力：糖酵解途径中的关键酶和调节因子成为了许多疾病，特别是癌症和代谢性疾病治疗的潜在靶点。例如，抑制某些关键酶可以阻断肿瘤细胞的能量供应，作为治疗策略之一。

■药物开发：通过研究糖酵解途径，科学家可以设计和开发新的药物，以调节这一代谢途径，治疗相关疾病，提高生活质量。

这些角度说明了糖酵解不仅是生物化学的基本概念，也是医学研究和药物开发中的一个重要领域。

背景： 代谢重编程和表观遗传改变导致胰腺导管腺癌 （PDAC） 的侵袭性。乳酸依赖性组蛋白修饰是一种新型的组蛋白标记，它将糖酵解代谢物与乳酸化的表观遗传过程联系起来。然而，组蛋白乳酸化在PDAC中的作用尚不清楚。

方法： 通过蛋白质印迹和免疫组化鉴定PDAC中的组蛋白乳酸化水平，并使用Kaplan-Meier生存图评估其与总生存期的关系。通过糖酵解抑制剂或乳酸脱氢酶 A （LDHA） 敲低组蛋白乳酸化，在体外和体内证实了组蛋白乳酸化参与 PDAC 的生长和进展。通过蛋白质印迹和功能实验鉴定了PDAC中组蛋白乳酸化的潜在写入者和橡皮擦。通过CUT&Tag和RNA-seq分析筛选H3K18乳酸化（H3K18la）的潜在靶基因。通过ChIP-qPCR、RT-qPCR和蛋白质印迹分析验证候选靶基因TTK蛋白激酶（TTK）和BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B（BUB1B）。接下来，通过敲低或过表达证实了这两个基因在PDAC中的作用。通过Co-IP测定法鉴定TTK与LDHA之间的相互作用。

结果： PDAC组蛋白乳酸化，尤其是H3K18la水平升高，H3K18la水平高与预后不良相关。不同种类的抑制剂或LDHA敲低对糖酵解活性的抑制有助于在体外和体内的PDAC抗肿瘤作用。E1A 结合蛋白 p300 （P300） 和组蛋白脱乙酰酶 2 分别是 PDAC 细胞组蛋白乳酸化的潜在写入者和擦除者。H3K18la在启动子上富集，并激活了有丝分裂检查点调节因子TTK和BUB1B的转录。有趣的是，TTK和BUB1B可以提高P300的表达，从而增加糖酵解。此外，TTK 磷酸化 LDHA 位点酪氨酸 239 （Y239） 并激活 LDHA，随后上调乳酸和 H3K18la 水平。

结论：糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B 正反馈回路加剧了 PDAC 的功能障碍。这些发现为乳酸代谢重编程和表观遗传调控之间提供了新的探索和显着的相互关系，这可能为PDAC治疗中的新型乳酸化治疗策略铺平道路。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38711083 /）2024-05

背景： 肝细胞癌 （HCC） 是一个具有重大全球公共卫生意义的问题;然而，其目前的治疗效果被认为不足，治疗靶点范围有限。本研究的目的是确定早期生长反应 1 （EGR1） 作为 HCC 的转录因子靶标，并探索其作用并评估利用 EGR1 进行基因治疗治疗 HCC 的潜力。

方法： 在这项研究中，采用体外和体内测定来检查 EGR1 对 HCC 生长的影响。利用小鼠 HCC 模型和人类类器官测定来评估 EGR1 作为 HCC 基因疗法的潜力。此外，还研究了EGR1调控基因表达和抑制HCC生长的分子机制。

结果：我们的调查结果显示，HCC 中 EGR1 的表达显着降低。EGR1表达的降低促进了HCC细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。另一方面，EGR1的过度表达阻碍了HCC细胞的增殖，抑制了异种移植肿瘤的发展。此外，使用体内小鼠HCC模型和体外人肝癌类器官模型验证了EGR1基因治疗的疗效，从而为EGR1在HCC中的抗癌作用提供了额外的证据。机理分析表明，EGR1与肝型磷酸果糖激酶-1启动子区（PFKL）相互作用，导致PFKL基因表达抑制，从而抑制PFKL介导的有氧糖酵解。此外，发现 HCC 细胞和异种移植肿瘤对索拉非尼的敏感性因 EGR1 而增加。

结论：我们的研究结果表明，EGR1作为HCC的肿瘤抑制基因具有治疗潜力，EGR1基因治疗可能为HCC患者带来益处。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38287371/）2024-01

摘要：许多类型的肿瘤都具有有氧糖酵解功能，以满足其增加的能量和生物合成需求。然而，目前尚不清楚这种糖酵解现象是如何实现的，并与肿瘤细胞中的其他代谢途径协调以响应生长刺激。在这里，我们报告了AKT1的激活通过细胞质苹果酸酶2（ME2）的磷酸化诱导线粒体代谢向糖酵解的代谢转换，命名为ME2fl（fl表示全长），有利于增强的糖酵解表型。从机制上讲，在细胞质中，AKT1 在 N 末端线粒体定位信号肽的丝氨酸 9 处磷酸化 ME2fl，阻止其线粒体易位。与负责调节三羧酸 （TCA） 循环的线粒体 ME2 不同，ME2fl 充当支架，将关键的糖酵解酶磷酸果糖激酶 （PFKL）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （GAPDH） 和丙酮酸激酶 M2 （PKM2） 以及乳酸脱氢酶 A （LDHA） 结合在一起，以促进胞质溶胶中的糖酵解。因此，通过ME2fl的磷酸化，AKT1增强了肿瘤细胞在体外和体内的糖酵解能力，揭示了AKT1介导的ME2亚细胞易位转换在肿瘤细胞对生长刺激的代谢适应中的意想不到的作用。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38263319/）2024-01

摘要：肝细胞癌 （HCC） 对程序性死亡受体 1 （PD-1） 阻断的反应各不相同。我们利用一组 16 种血清因子表明，血清淀粉样蛋白 A （SAA） 循环水平> 20.0 mg/L 在预测 HCC 中抗 PD-1 耐药性方面具有最高的准确性。进一步的实验表明，在 PD-1 抑制后疾病进展的患者中，瘤周 SAA 表达与循环 SAA 水平之间存在相关性。体外实验表明，SAA诱导中性粒细胞通过LDHA/STAT3途径通过糖酵解激活表达PD-L1并释放抑癌素M，从而减弱细胞毒性T细胞功能。在体内，STAT3或SAA的遗传或药理学抑制消除了中性粒细胞介导的免疫抑制，并增强了抗PD-1治疗的抗肿瘤功效。这项研究表明，SAA 可能是一种关键的炎症细胞因子，与 HCC 的抗 PD-1 耐药性有关。通过 STAT3 或 SAA 抑制靶向 SAA 诱导的 PD-L1 中性粒细胞可能是一种克服抗 PD1 耐药性的潜在方法。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38409200/）2024-02

背景：生物能量适应不良和轴突病变通常出现在神经退行性疾病的早期阶段。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是能量代谢的重要辅助因子，主要由中枢神经系统神经元中的烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶2（NMNAT2）合成。NMNAT2 mRNA 水平在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏病的大脑中降低。在这里，我们讨论了皮质谷氨酸能神经元的轴突健康是否需要 NMNAT2，其长伸出的轴突在神经退行性疾病中通常很脆弱。我们还测试了 NMNAT2 是否通过确保轴突转运的轴突 ATP 水平来维持轴突健康，这对轴突功能至关重要。

方法： 我们生成了小鼠和培养的神经元模型，以确定皮质谷氨酸能神经元的 NMNAT2 缺失对轴突转运、能量代谢和形态完整性的影响。此外，我们确定了外源性 NAD 补充或抑制 NAD 水解酶、无菌 α 和 TIR 基序蛋白 1 （SARM1） 是否能预防由 NMNAT2 缺失引起的轴突缺陷。这项研究使用了多种技术的组合，包括遗传学、分子生物学、免疫组化、生物化学、荧光延时成像、光学传感器实时成像和反义寡核苷酸。

结果：我们提供了体内证据，证明谷氨酸能神经元中的NMNAT2是轴突存活所必需的。使用体内和体外研究，我们证明 NMNAT2 保持 NAD-氧化还原潜力，通过糖酵解向远端轴突中的囊泡货物提供“板载”ATP。外源性 NAD 补充 NMNAT2 KO 神经元可恢复糖酵解并恢复快速轴突转运。最后，我们在体外和体内证明，降低 SARM1（一种 NAD 降解酶）的活性可以减少轴突转运缺陷并抑制 NMNAT2 KO 神经元中的轴突变性。

结论： NMNAT2 通过维持远端轴突中的 NAD 氧化还原电位来确保轴突健康，以确保快速轴突转运所需的有效囊泡糖酵解。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38282024 /）2024-01