近年来，胞葬的研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助。
胞葬（Cellular senescence）是一种生物学状态，其中细胞停止分裂并显示出一种持久的停滞状态，但并未死亡。这是细胞对多种应激，包括DNA损伤、氧化应激、肿瘤抑制基因的激活等的一种应对策略。胞葬与老化和多种疾病的发生发展密切相关，尤其是在癌症、神经退行性疾病以及与年龄相关的多种功能性衰退中。
在癌症中的作用
胞葬被认为是一种天然的肿瘤抑制机制。例如，当细胞受到致癌因素的刺激时，如基因突变或过度的增长信号，细胞可能进入胞葬状态，从而阻止受损细胞的增殖。然而，胞葬细胞会分泌多种促炎和促生长因子（称为肿瘤微环境改造因子），这些因子可能会促进周围未进入胞葬的癌细胞的生长和扩散。
在神经退行性疾病中的作用
在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，胞葬也被观察到与疾病进展有关。神经细胞的胞葬可以导致细胞功能障碍，进一步影响神经系统的正常运作.
科研关联及其受到关注的原因
1. 老化和疾病的关键机制：胞葬是连接细胞损伤与组织衰老及相关疾病的重要桥梁。了解胞葬的调控机制可以帮助我们更好地理解老化过程及其如何导致各种病理状态。
2. 治疗潜力：通过靶向胞葬过程中的关键途径，可能发展出新的治疗策略，用于治疗与老化相关的疾病或延缓老化过程。例如，研究显示，清除体内的胞葬细胞可以改善多种与老化相关的组织功能，降低慢性病发病率。
3. 生物标志物的开发：胞葬细胞的特征，如细胞分泌表型（SASP）的分析，可以用来开发早期诊断老化相关疾病的生物标志物，这对于疾病的早期诊断和治疗具有重要意义。
下面来看几篇高分文献的研究：
1. Activating Macrophage Continual Efferocytosis via Microenvironment Biomimetic Short Fibers for Reversing Inflammation in Bone Repair
发文期刊：《Advanced Materials》IF：29.4
摘要：胞葬作用介导的炎症逆转在骨修复过程中起着至关重要的作用。然而，在难治性骨缺损中，巨噬细胞持续泡腾作用可能由于微环境稳态被破坏而受到抑制，特别是细胞凋亡信号的丧失和细胞内氧化应激的过度激活。在这项研究中，提出了一种含有仿生“凋亡信号”的聚多巴胺包被的短纤维基质，用于重建微环境并重新激活巨噬细胞持续泡腾作用，以实现炎症逆转和骨缺损修复。“凋亡信号”（AM/CeO2）使用CeO制备2具有凋亡中性粒细胞膜涂层的纳米酶，用于巨噬细胞识别和氧化应激调节。此外，短纤维“仿生基质”用于加载AM/CeO2通过丰富的粘附位点发出信号，涉及π-π堆积和氢键相互作用。最终，植入式细胞凋亡模拟纳米酶/短纤维基质 （PFS@AM/CeO2），构建凋亡信号和仿生基质，以促进炎症逆转并重建促活细胞增生微环境。体外和体内数据表明，微环境仿生短纤维可以激活巨噬细胞持续的胞葬作用，从而抑制过度激活的炎症。大鼠股骨缺损的增强修复进一步证明了促胞葬策略的成骨潜力。相信通过微环境仿生材料调节巨噬细胞胞葬作用可以为组织修复提供新的视角。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38706203 /）2024-05
2. Apoptosis-mediated ADAM10 activation removes a mucin barrier promoting T cell efferocytosis
发文期刊：《Nature Communications》IF：16.6
摘要：一般而言，细胞凋亡细胞，特别是 T 细胞的去脉化细胞清除对于组织和免疫稳态是必需的。跨膜粘蛋白是在细胞糖萼中高度表达的延伸糖蛋白，可作为吞噬作用的屏障。在细胞死亡过程中是否以及如何调节粘蛋白以促进脱血细胞尸体清除尚不清楚。在这里，我们表明正常和转化的人类T细胞表达粘蛋白的一个子集，这些粘蛋白在细胞凋亡过程中被快速选择性地从细胞表面去除。该过程由 ADAM10 脱落酶介导，其活性与 XKR8 催化的磷脂酰丝氨酸翻转到质膜的外叶有关。粘蛋白清除增强巨噬细胞对凋亡 T 细胞的摄取，证实粘蛋白是酶促调节的胞葬作用屏障。总之，这些发现证明了一种糖萼调节途径，对清除正常和转化的凋亡T细胞的治疗干预具有重要意义。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38225245 /）2024-01
3 Genetically Engineered Macrophages Co-Loaded with CD47 Inhibitors Synergistically Reconstruct Efferocytosis and Improve Cardiac Remodeling Post Myocardial Ischemia Reperfusion Injury
发文期刊：《Advanced Healthcare Materials》IF：10.0
摘要：由巨噬细胞受体 MerTK（髓样-上皮-生殖酪氨酸激酶）介导的胞葬作用是心肌缺血再灌注 （MI/R） 损伤后心脏修复的重要促成者。然而，驻留心脏巨噬细胞（主效应细胞）的死亡、MerTK（主效应受体）的失活以及“不要吃我”信号（刹车信号，如 CD47）的过度表达共同导致 MI/R 后心脏的胞葬作用受阻。迄今为止，针对上述障碍个体的治疗策略相对缺乏，更不用说由于其他两个并发障碍的限制而限制了它们的有效性。本文以嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-Ms）在实体瘤中的应用研究为灵感，开发了一种基于基因修饰巨噬细胞的协同药物递送策略，以综合方式有效挑战三大障碍。该策略涉及用 CCR2（C-C 趋化因子受体 2 型）和抗裂解 MerTK 过表达外源性巨噬细胞，以及用脂质体 PEP-20（一种 CD47 拮抗剂）进行表面点击。在MI/R小鼠模型中，这种协同策略可以有效恢复静脉注射后的心脏胞葬作用，从而缓解炎症反应，最终保留心脏功能。该疗法侧重于抑制炎症的发生和促进炎症的主动消退，为免疫调节疗法提供了新的见解。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38198534 /）2024-01
4. RNA-based modulation of macrophage-mediated efferocytosis potentiates antitumor immunity in colorectal cancer
发文期刊：《Journal of Controlled Release》IF：10.8
摘要：肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展和转移中起关键作用。巨噬细胞介导的凋亡细胞清除（胞葬作用）支持炎症消退，有助于结直肠癌的免疫逃避。为了逆转这种免疫抑制过程，我们提出了一种易于翻译的RNA疗法，以选择性地抑制肿瘤微环境中巨噬细胞介导的胞葬作用。采用临床批准的脂质纳米颗粒平台 （LNP） 封装吞噬细胞受体 MerTK （siMerTK） 的 siRNA，从而在患病器官中实现选择性 MerTK 抑制。肿瘤相关巨噬细胞中MerTK表达降低导致肿瘤微环境中的凋亡细胞积累和免疫激活，导致肿瘤生长受到抑制，并在结直肠癌的肝和腹膜转移模型中具有更好的生存率。siMerTK 递送与 PD-1 阻断相结合，通过重新激活的肿瘤内免疫环境进一步产生增强的抗转移功效。总的来说，基于 LNP 的 siMerTK 递送与免疫检查点治疗相结合可能为转移性结直肠癌治疗提供一种可行的方式。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38104775 /）2024-02
5. Disturbed flow impairs MerTK-mediated efferocytosis in aortic endothelial cells during atherosclerosis
发文期刊：《Theranostics》IF：12.4
摘要：MER 原癌基因酪氨酸激酶 （MerTK） 是胞葬作用的关键受体，胞葬作用是清除凋亡细胞的过程。MerTK主要在巨噬细胞和未成熟的树突状细胞中表达。关于主动脉内皮细胞 （EC） 中 MerTK 生物学的报道非常有限。目前尚不清楚血流模式在调节主动脉 EC 中 MerTK 介导的胞葬作用中的作用。本研究旨在调查内皮 MerTK 和 EC 胞葬作用是否对动脉粥样硬化期间的血流模式有反应。本研究主要应用大数据分析、RNA-seq和蛋白质组学结合我们的体外和体内研究来揭示潜在的分子机制。颈动脉部分结扎术联合AAV-PCSK9和高脂饮食在4周内建立急性动脉粥样硬化。结果：数据显示，MerTK对原发性人主动脉内皮细胞（HAEC）的血流模式敏感，并受到血流扰动和振荡剪切应力的抑制。与凋亡细胞一起孵育的HAECs中的RNA-seq数据显示，d-flow促进促炎途径和衰老途径。蛋白质组学和免疫染色的体内数据表明，与WT组相比，MerTK-/-通过上调内皮功能障碍标志物（例如 IL-1β、NF-κB、TLR4、MAPK 信号传导、vWF、VCAM-1 和 p22fox）加重 d 流区域的动脉粥样硬化和线粒体功能障碍。有趣MerTK -/-诱导明显异常的内皮增厚，伴有内皮胞葬作用减少，促进动脉粥样硬化的发展。结论：我们的数据表明，血流模式在调节主动脉 EC 中 MerTK 介导的胞葬作用中起着重要作用，揭示了一种新的有前途的治疗策略，即 EC 胞葬作用恢复以对抗动脉粥样硬化。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38646649 /）2024-03
综上所述，胞葬研究可以通过揭示其在各种疾病中的功能和调控机制来开展，特别是在癌症、神经退行性疾病和心血管疾病中的角色。利用高通量技术如RNA-seq和蛋白质组学，结合体外细胞模型和体内动物模型，可以深入研究胞葬细胞如何通过其分泌型（SASP）影响周围细胞和组织微环境。此外，靶向胞葬的干预策略，如利用小分子药物或RNA干扰技术调节特定的信号通路，有望开发出新的治疗方法，特别是在促进组织修复和抑制疾病进展方面。这些研究不仅增进我们对胞葬生物学的理解，还可能导致新的疾病诊断和治疗策略的开发。
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