伴随蛋白、核酸及溶瘤病毒等生物技术药物领域的快速发展，针对复杂疾病的精准治疗方兴未艾。传统的药物递送系统一般依赖于脂质体等膜包裹型的载体。然而，这些载体在递送生物技术药物时存在一些固有的局限性，包括低渗透性、制备过程中易失活、膜易破损及递送效率差等挑战。
近日，浙江大学药学院、浙江大学金华研究院、先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、李洪军研究员团队与中国医科大学附属第一医院刘福囝教授团队在Nature Chemistry期刊发表了题为“Coacervate vesicles assembled by liquid-liquid phase separation improve delivery of biopharmaceuticals”的研究，提出一种适用于蛋白、核酸及溶瘤病毒等生物技术药物递送的新型载体平台——囊泡状凝聚体。该结构基于液-液相分离的组装机制，能够在不依赖传统磷脂膜的情况下有效包裹并递送各类水溶性生物技术药物，显示出良好的药物装载效率、活性保护效能与细胞摄取能力（图1）。
图1. 基于液-液相分离的凝聚体囊泡（核心组分：修饰胆固醇的单链DNA与组蛋白）的构建及药物胞内递送示意图
传统的基于磷脂的囊泡因其制备过程复杂、物理屏障等问题，难以高效装载和释放药物。研究团队意外发现，经胆固醇修饰的单链DNA能与组蛋白通过液-液相分离组装而成致密的液体层包裹水腔的囊泡状结构（Coacervate vesicle, CV）（图2）。该结构突破了磷脂膜的低渗透性和物理阻隔等局限，能够高效地封装病毒颗粒、mRNA、细胞因子、多肽等多类药物并维持其生物活性。重要的是，实心液滴状凝聚体在水溶液中容易融合、聚集，而该种囊泡状载体在水溶液中具备优异的稳定性。
图2. 凝聚体囊泡状结构及生物技术药物的富集
此外，该研究将溶瘤病毒（Ad11）封装到凝聚体囊泡中，评估其生物活性、胞内递送效率，并在动物模型上验证针对肿瘤的治疗效果（图3）。研究人员发现，无论肿瘤细胞是否表达特定受体，凝聚体囊泡中的溶瘤病毒都能够高效进入细胞，且在多种肿瘤细胞系中表现出较高的摄取效率。同时凝聚体囊泡的封装削减了免疫系统对溶瘤病毒的清除，延长其在肿瘤部位的驻留时间，进一步增强溶瘤病毒对小鼠肿瘤模型的治疗效果。
图3. 凝聚体囊泡递送系统在药物摄取效率及基于动物模型的体内治疗效果评价
这项基于液-液相分离组装机制构建凝聚体囊泡的研究，为生物技术药物的高效递送和肿瘤治疗提供了新的递送载体平台。浙江大学药学院博士后文苹及中国医科大学附属第一医院博士后黄翰伟为论文共同第一作者，浙江大学药学院顾臻教授、李洪军研究员及中国医科大学附属第一医院刘福囝教授为论文共同通讯作者。
供稿|药物制剂研究所
今日编辑|黄言爽
责任编辑|徐潇
审稿|王毅
