近年来，基于抗体分子的抗肿瘤药物在临床应用中展现了巨大的潜力，其核心在于利用肿瘤相关抗原实现对癌细胞的识别和杀伤。然而，肿瘤相关抗原在治疗过程中常常发生胞外区变异，使得现有抗体不再准确识别抗原，造成治疗逃逸。为了应对快速变异的肿瘤抗原，研究人员可以采取最为直接的手段解决这一难题——利用抗体库进行高通量筛选，从头生成能够克服突变抗原的新抗体。尽管建库筛选策略可以获得高亲和、高特异性的抗体分子，但这一过程需要经过多轮次筛选、特异性验证、亲和力成熟等操作，耗时长且投入成本较高。随着计算生物学等交叉领域的发展，传统的抗体设计方法和策略正在经历一场变革。
2024年12月31日，浙江大学药学院潘利强/陈枢青教授领导的精准医学与生物技术药物团队，与浙江大学医学院郭江涛教授团队合作，在《美国国家科学院院刊》《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》《PNAS》合作发表了题为“Computational-aided rational mutation design of pertuzumab to overcome active HER2 mutation S310F through antibody–drug conjugates”的研究成果。该文章介绍了一种新型抗体生成及定向进化策略，通过联合理性设计与计算机辅助设计，利用临床治疗中的经典抗体-----帕妥珠单抗进行精准抗体区域改造，在仅改变2个氨基酸的条件下实现了对突变抗原HER2 (S310F)的重新结合，并应用小分子毒性药物偶联的方式，恢复了帕妥珠单抗对表达突变型抗原的肿瘤细胞的精准杀伤。
图1 抗体突变体的生成过程
通过冷冻电镜技术解析抗原-抗体复合物结构发现，该抗体突变体规避了HER2抗原第310位苯丙氨酸突变产生的较大位阻，证明了计算机辅助的理性设计策略具有较高的应用价值和科学意义。浙江大学药学院精准医学与生物技术药物团队长期致力于解决抗原点突变导致抗体药物耐药的这一科学难题，前期已开发了SGAPAE策略用于解决西妥昔单抗在面临EGFR胞外区获得性点突变耐药时的困境（Nature Communications. 2022），此次定向进化帕妥珠单抗进一步提出了“计算机辅助的理性设计”策略，为抗体药物的定向进化和改造提供了新思路和新范式。
图2 “鲁班锁”模型用于阐述抗体药物克服耐药点突变的分子机制
浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学药学院博士后白雪飞，浙江大学医学院博士后徐令怡为共同第一作者，浙江大学郭江涛教授，陈枢青教授和潘利强教授为共同通讯作者。本研究受到国家重点研发计划“前沿生物技术”专项项目（项目号：2023YFC3403900）、国家自然科学基金委面上项目（项目号：82073750、82473824）、传染病重症诊治全国重点实验室（项目号：zz202303）等项目的资助。
供稿：药物代谢和药物分析研究所
修稿：金成庆
审稿：王毅
