根据国家卫健委的最新数据显示，截至目前，我国脱发人数已超过2.5亿。脱发主要可分为三种类型：雄激素性脱发（Androgenetic Alopecia, AGA）、斑秃（Alopecia Areata, AA）和化疗诱发的脱发（Chemotherapy-Induced Alopecia, CIA），其中AGA是导致男性和女性脱发的最常见原因。目前，AGA的确切病理机制尚未完全阐明。已有研究表明，雄激素受体（Androgen Receptor, AR）的表达水平升高及其活性增强与AGA的发生和发展密切相关。在过去数十年中，已经开发出多种AR拮抗剂用于前列腺癌的治疗，其中部分药物也被应用于AGA的治疗，包括RU58841、氟罗地尔（Finasteride）和KX-826等。然而，目前这些药物均处于临床研究阶段，临床上仍缺乏有效的治疗药物。
近日，浙江大学药学院董晓武团队与高建青团队联合在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of a Novel Non-invasive AR PROTAC Degrader for the Topical Treatment of Androgenetic Alopecia”的研究成果。该研究基于分子结构特征策略，开发了一种新型的AR PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）分子，通过酊剂外用治疗的方式实现了对AGA的有效治疗。研究团队首先预测了与化合物皮肤驻留性质相关的理化性质参数，对100多种模型分子进行了参数预测与排序，并测试了排名靠前的模型分子的皮肤驻留率。基于模型分子的皮肤驻留率与其结构特征之间的相关性，研究团队总结了相应的皮肤驻留与化学结构特征的规律。随后，研究团队开展了AR PROTAC分子的设计、合成及生物活性筛选。优选的先导分子PROTAC-C6表现出强效的AR降解活性。药代动力学研究显示，降解剂C6在局部外用治疗中表现出优异的皮肤富集能力，且其在全身血液循环及其他器官组织中的分布较低，具有减少全身性副作用的潜力。最后，研究团队在小鼠AGA模型中验证了降解剂C6的酊剂外用治疗成功实现了对AGA的有效治疗。
新型非侵入式AR PROTAC用于AGA治疗示意图
本研究的创新点在于基于结构特征提取的药物设计与局部制剂递送的交叉融合，首次开发了一种新型非侵入式的AR PROTAC药物，成功实现了对AGA的有效治疗。该策略不仅促进了PROTAC药物在AGA治疗中的潜力开发，还改善了患者的依从性，减少了可能存在的副作用，为AGA的治疗提供了新的策略。此外，本研究证实了PROTAC通过局部给药在治疗皮肤疾病中的良好潜力，为后续开发针对其他靶点的具有良好皮肤驻留性质的PROTAC药物提供了新思路，并为多种皮肤疾病的治疗提供了一种新型的治疗选择。
浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学药学院硕士研究生毛新飞、博士研究生胡蔚同和博士研究生武明飞为共同第一作者，浙江大学董晓武教授、高建青教授和车金鑫特聘研究员为共同通讯作者。
供稿：药物发现与设计研究所
修稿：金成庆
审稿：王毅
