浙江大学药学院2024年科技亮点枚举

科技成果名称：生理信号响应性智能药物递释系统的构建

肿瘤、糖尿病及组织损伤等疾病严重影响人民身体健康，现有用药策略缺乏精准性和可控性，导致疗效不佳及副作用明显。顾臻团队和高建青团队致力于上述重大疾病的精准治疗，将疾病中异常的生理病理信号（如高血糖浓度、高活性氧水平、高炎性因子水平等）作为药物智能靶向、激活或控释的触发因子，提升药物的靶向能力或实现按需起效。研发了血糖响应性胰岛素创新制剂，可响应炎症的干细胞制剂，提出了“在体构筑生理信号”的新理念，3项原创制剂已被应用到临床试验阶段。成果《生理信号响应性智能药物递释系统的构建》获浙江省自然科学奖一等奖。

基于智能药物递释理念，进一步创制了贴敷式长效药物输注贴、血糖响应性长效安全胰岛素周制剂，相关成果发表于《Science Translational Medicine》《Nature Biomedical Engineering》等。

科技成果名称：细胞自噬对脑卒中的关键保护作用及药物靶点研究

缺血性脑卒中是一种重大难治性脑血管疾病，目前尚缺乏有效的治疗药物。陈忠团队利用多学科综合手段，历时8年，围绕缺血性脑损伤病理早期阶段的关键变化开展基础研究。成果在国际上率先揭示了脑卒中不同病理过程中早期自噬响应的差异性特征，完善了卒中后神经元死亡过程的理论。成果明确了脑缺血早期非选择性自噬加重神经损伤，缺血复灌早期线粒体自噬减轻神经损伤的作用。发现了自噬类型依赖性的脑卒中药物干预新靶标及精准治疗新策略，提出了卒中后酸化后处理减轻脑损伤的方法，挖掘了褪黑素和卡非佐米“老药新用”的价值，为脑卒中的治疗提供了新思路。成果《细胞自噬对脑卒中的关键保护作用及药物靶点研究》获浙江省自然科学奖一等奖，在国际知名刊物发表论文70余篇，培养国家级青年人才4名，博士后7名，研究生85人。

科技成果名称：基于蛋白去泛素化酶底物识别机制的抗肝细胞癌新靶点发现研究

肝细胞癌（HCC）恶性演进机制不明，目前十分缺乏有效且可干预的药物靶点。针对这一问题，课题组在发现肝细胞癌中泛素-蛋白酶体系统异常激活的基础上，以具有可干预潜力的WDR支架蛋白为切入点，筛选发现去泛素化酶活化因子WDR20在促进肝细胞癌恶性演进的过程中发挥关键作用，并证实WDR20同时介导了USP12/46两个去泛素化酶对肝细胞癌重要驱动因子c-Myc的蛋白稳态调控作用。这些重要发现的重要意义在于，不仅提出了靶向WDR20/c-Myc的抗肝细胞癌药物新靶点，而且首次观察到去泛素化酶在行使功能时存在“代偿”的独特现象，从而解答了长期以来对于去泛素化酶如何实现底物识别特异性的疑问。基于这些原创发现，课题组进一步提出了：细胞利用不同支架蛋白实现去泛素化酶底物选择性的“降解复合物平台”识别机制假说，为针对去泛素化酶的药物研发提供了新理论基石。相关成果发表在《PNAS》《Acta Pharmaceutica Sinica B》等国际权威期刊，并获授权国家发明专利1项。

科技成果名称：靶向PARP的创新药物ZD-1发现及抗前列腺癌的临床前研究

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌治疗的难点。虽然新型抗雄激素药物，如阿比特龙、恩杂鲁胺等被推荐用于mCRPC的一线治疗，但患者总体的预后差，疾病进展速度快，中位总生存期约为2-3年，仍然存在巨大未满足的临床需求。俞永平团队自主研发的抗前列腺癌候选化合物ZD-1作用机制新颖，可高选择性地靶向前列腺癌细胞，对正常前列腺细胞的作用弱。同时，候选化合物ZD-1由内吞作用进入前列腺癌细胞并高效抑制DNA修复酶PARP活性，通过合成致死机制促进前列腺肿瘤细胞的死亡。在体内外药效学模型中，候选化合物ZD-1显示出显著的抗前列腺癌活性。而且候选化合物ZD-1有效避免了现有PARP抑制剂的血液学不良反应，安全性和成药性优异，有望为mCRPC的靶向治疗提供新的药物选择。候选化合物ZD-1具有自主知识产权，已申请中国发明专利和PCT专利。目前按照1类化药的技术要求，正在开展系统的临床前药学研究，预计可在2025年底完成NMPA新药临床试验IND申请。相关成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》。

科技成果名称：注射用SAK2001

多西他赛（亦称多西紫杉醇）由于其明确的疗效，是临床上多种癌症的一线治疗药物。目前唯一上市产品为国外药企研发的多西他赛注射液，但由于作用的非选择性以及大量增溶辅料的添加，该制剂临床使用中伴随有较大毒副作用。针对上述临床问题，游剑团队进行了新型多西他赛纳米制剂的研制开发。这是一款冻干型多西他赛脂质微球粉针剂（注射用 SAK2001，2.2类新药），可在遇水后迅速重分散为纳米级颗粒，在体内具有肿瘤靶向以及选择性释药等特征。相较于市场上同类产品，该制剂具有显著性减毒与增效的双重临床优势，可实现药物更为安全有效的临床治疗目的。该项目从基础研究出发，逐步完成质量与处方工艺研究，已顺利实现批量化大生产制备，并通过IND申报（2022），获临床试验批件，目前正在进行临床研究。

科技成果名称：智能口服胰岛素制剂

提升口服胰岛素制剂的生物利用度及安全性是其临床转化的关键。王金强、顾臻、季康凡等合成了一种两亲性糖响应聚合物，其可与胰岛素形成棒状胶束。经口服进入胃肠道后，该制剂可被高效吸收入血，并经门静脉进入肝脏，形成胰岛素储库。在血糖升高时，该胰岛素储库可快速提升胰岛素释放速率，并依次将胰岛素送入肝脏组织和外周循环，减缓肝糖原分解及促进周体对血糖的吸收，将血糖调整回正常值。该口服胰岛素制剂同时实现了胰岛素的糖响应释放模式及肝脏靶向分布模式，能显著增强胰岛素治疗的安全性与有效性。在1型糖尿病小鼠和小猪模型中，单次口服该制剂，均可实现一天的平稳血糖控制效果。小鼠连续口服该制剂七天，可持续稳定血糖七天，且无低血糖症状的发生。相关成果发表于《Nature Nanotechnology》。

科技成果名称：人工智能新技术助力中药作用机制解析

药物信息学研究所、现代中药创制全国重点实验室程翼宇、范骁辉、王毅研究团队与合作者将AI技术引入中药治病科学原理的系统解析研究，开发了scCube、scRank、MitoReID等系列多组学分析新工具，建立了全球首个药物作用下的细胞线粒体动态表型大规模数据集，实现了基于高内涵筛选图像的中药作用靶标智能辨识，成功用于丹参酮IIA、表儿茶素等中药药效物质的效应细胞及作用靶点解析。系列研究为“说清楚、讲明白”中药临床功效的科学内涵提供了新的技术工具和研究示范。相关成果发表于《Nature Computational Science》《Nature Communications》《Cell Reports Medicine》等知名期刊，被Nature官网以Research Briefing报道，并获授权发明专利1项、软件著作权1项。

科技成果名称：人工智能驱动的药物筛选和设计新方法

新药研发是一项周期长、投入高、风险大的复杂系统工程，其中新骨架活性分子的筛选、生成以及优化是药物研发的核心挑战。侯廷军团队提出了一种利用提示学习来进行多性质分子优化的方法Prompt-MolOpt，该算法利用提示学习的训练策略，实现了零样本学习和少样本学习在多性质优化中的应用，使模型能够在单性质数据训练的情况下也能有效处理多性质的优化任务。发展了一种基于模块化反应和强化学习的新方法ClickGen，用于对可合成化学空间的定向探索，该方法通过模块化反应组装分子，结合强化学习与分子补全技术，确保生成的分子具有高多样性、新颖性以及对蛋白的强亲和力。发展了一种基于多模态技术的酶催化位点注释模型EasIFA，该模型融合了来自蛋白质语言模型和3D结构编码器的潜在酶表示，然后使用多模态交叉注意力框架将蛋白质水平信息与酶反应知识相结合，从而更高效和准确地预测酶的催化活性位点。相关成果发表于《Nature Machine Intelligence》《Nature Communications》，并获批国家重点研发计划专项资助。

科技成果名称：人工智能驱动的生物大分子药物创制及转化

潘利强团队利用计算机辅助设计、人工智能算法等结合实验验证，建立了抗体药物高效进化、优化技术平台，并基于此：1）设计了可逆转HER2 S310F激活点突变耐药的抗体偶联药物，并通过结构生物学、体内外活性研究阐明了其功能机制；2）设计了自组装、模块化的多特异性抗体偶联核酸药物，在转基因小鼠模型中实现高效率的双基因跳跃（exon-skipping）活性，为治疗杜氏肌营养不良症提供了全新方案；3）设计了新型生物大分子APC分子，可在体内靶向激活特定TCR序列的杀伤型T细胞，实现数百倍的扩增；4）设计了新型多功能抗体偶联药物，两项专利成果以千万级合同金额转让给上市药企。相关成果发表于《PNAS》《Angewandte Chemie International Edition》《Molecular Therapy-Oncology》，并获批国家高层次人才项目和浙江省尖兵攻关计划资助。

科技成果名称：代谢增强型CAR-T研发与临床转化

T细胞耗竭制约肿瘤免疫治疗的长期疗效。为解决这一难题，郭雨刚团队与合作者发现II型细胞因子IL-10和IL-4重振终末耗竭T细胞分子机制，揭示了II型免疫反应在维持免疫治疗长期治愈的关键作用。在此基础上，进一步研发IL-10自分泌CAR-T来增强CAR-T细胞代谢（代谢增强型CAR-T）。这种新型CAR-T可以保护肿瘤微环境中CAR-T细胞线粒体结构和功能的完整性，具有抵抗耗竭的强大活性。在多个实体肿瘤模型中，代谢增强型CAR-T展示出卓越的肿瘤清除能力。在IIT临床研究中，代谢增强型CD19 CAR-T以极低治疗剂量（低至商品化CD19 CAR-T剂量的1‰），连续帮助多位复发难治性淋巴瘤或白血病患者获得完全缓解。相关成果发表于《Nature》《Nature Biotechnology》（封面论文）。

近红外II区（NIR-II）成像可在深层组织中实时监测药物靶标的动态变化，为药物活性和毒性评价提供了一种在体、原位、简便的检测手段，有望加速药物研发。受罗丹明衍生物非荧光螺环化-强荧光两性离子平衡的启发，李新课题组提出了“push to open and pull to lock”的设计策略：通过整合靶标触发的电子效应与分子内取代基电性，设计了一种智能响应的分子探针。在未作用靶标时，探针受吸电子基团作用保持荧光关闭状态；在靶标刺激下，吸电子基团转化为供电子基团，荧光随之开启，犹如门被推开。该策略将成像对比度从传统的6-7倍显著提升至50倍，并在多种靶标成像中展现普适性。研究还成功实现了曲唑酮诱导肝损伤动态过程的实时监测。此研究为NIR-II成像探针的设计提供了一种高效的化学策略与工具，为药物研发中的在体成像技术提供了新的突破口。相关成果发表于《Science Advances》。