非组蛋白上的乳酸化是通过修饰导致的空间位阻、构象改变和电荷中和等方式调节蛋白质功能，最终通过影响蛋白的分子互作、稳定性、亚细胞定位、酶活性等影响蛋白质的功能，进而发挥调控作用。继上一期，我们分享了乳酸化调控蛋白-分子互作的研究案例后，本期，我们关注乳酸化调控蛋白质稳定性。
/ 01 /
案例1
乳酸化和肿瘤治疗抗性：载脂蛋白C-II的乳酸化通过促进细胞外脂肪分解诱导免疫治疗抵抗
肿瘤细胞Warburg效应导致的乳酸积聚和蛋白质赖氨酸乳酸化，将免疫功能障碍与肿瘤代谢联系起来。该研究对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本进行了全局乳酸化蛋白质组学和代谢组学分析。通过结合多组学分析以及体外和体内验证，揭示了细胞内乳酸通过乳酸化载脂蛋白APOC2促进细胞外脂肪分解生成游离脂肪酸，提高肿瘤转移和免疫治疗耐药性。机制上，乳酸增强了APOC2在K70位点的乳酸化，促进了APOC2的稳定性，导致游离脂肪酸（FFA）释放、调节性T细胞积累、免疫疗法抗性和转移。此外，研究者开发了针对APOC2 K70乳酸化的抗体，该抗体在体内增强了抗PD-1疗法的敏感性，提示了抗APOC2 K70乳酸化方法作为新的联合疗法，用于增强免疫治疗反应的潜力。
案例2
乳酸化和蛋白质功能：乳酸化增强TFEB稳定性以提高自噬和溶酶体活性
转录因子TFEB是溶酶体生物合成和自噬的主要调节因子。该研究显示，乳酸分子可以共价修饰TFEB，导致TFEB乳酸化并增强其稳定性。在机制上，TFEB K91位点的乳酸化阻止了TFEB与E3泛素连接酶WWP2的相互作用，从而抑制了TFEB的泛素化和蛋白酶体降解，导致TFEB活性和自噬流的增加。研究者在临床人胰腺癌样本中观察到了TFEB K91乳酸化的增强。总体，该研究表明，乳酸化是TFEB调节的一种新模式，并且TFEB的乳酸化可能与快速增殖细胞（如癌细胞）中自噬水平的升高相关。
案例3
乳酸化和宫颈癌进展：乳酸化促进DCBLD1的稳定性，激活戊糖磷酸途径促进宫颈癌进展
该研究发现乳酸增加了DCBLD1表达，激活磷酸戊糖途径（PPP）以促进宫颈癌细胞的增殖和转移。DCBLD1主要通过上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）表达和酶活性来刺激PPP。具体机制上，涉及HIF-1α在DCBLD1启动子区域的富集增加，增强DCBLD1 mRNA表达。此外，乳酸诱导的DCBLD1 K172乳酸化能稳定DCBLD1表达，延长蛋白半衰期。DCBLD1过表达抑制了G6PD自噬降解，激活PPP以促进宫颈癌进展。在体内，6-An介导的G6PD酶活性抑制，抑制肿瘤增殖。
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[1] Chu YD, Cheng LC, Lim SN, Lai MW, Yeh CT, Lin WR. Aldolase B-driven lactagenesis and CEACAM6 activation promote cell renewal and chemoresistance in colorectal cancer through the Warburg effect. Cell Death Dis. 2023;14(10):660. Published 2023 Oct 10. doi:10.1038/s41419-023-06187-z
[2] Zhang W, Xu L, Yu Z, Zhang M, Liu J, Zhou J. Inhibition of the Glycolysis Prevents the Cerebral Infarction Progression Through Decreasing the Lactylation Levels of LCP1. Mol Biotechnol. 2023;65(8):1336-1345. doi:10.1007/s12033-022-00643-5
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乳酸化是否调控蛋白的稳定性，可通过检测蛋白质合成抑制剂CHX（放线菌酮）处理不同时间点，乳酸化蛋白和非乳酸化蛋白的表达量变化来确定，如设置对照组和乳酸/乳酸钠处理组、过表达组和乳酸化缺失突变组（K→R、K→A）等。如果随着CHX处理时间的延长，设置的组别中蛋白质的表达量有明显不一样的变化趋势，则乳酸化参与调控蛋白质的稳定性。当然，可以参考本文的三篇案例进一步探索乳酸化是否通过影响蛋白质的泛素化降解途径调控蛋白质的稳定性。
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