在这个快节奏的时代，我们常常听到关于“逆龄”、“冻龄”的讨论，但您是否真正了解什么是衰老？您是否想过，为什么同样的实际年龄（Chronological Age，CA），有些人看起来更年轻、活力四射，而有些人却显得老态龙钟？这背后的原因可能不仅仅是生活方式的差异，更深层次的，可能与我们的生物年龄（Biological Age，BA）有关。生物年龄是一个衡量个体生理状态和衰老速度的指标，它比实际年龄更能反映一个人的真实健康状况。那么，是什么影响了我们的生物年龄？最新的科学研究给出了一些答案。
2024年11月5日，以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队在Nature Aging发表了题为 “Phenome-wide associations of human aging uncover sex-specific dynamics”[1]的研究成果。该研究分析了一个深度表型的纵向队列（以色列大规模前瞻性纵向队列10K项目[2]），研究对象为10,000名40-70岁的健康个体，每两年随访一次，共25年的时间追踪，检测数据涵盖临床、生理、行为、环境等，同时结合微生物组学、脂质组学、免疫细胞等多组学技术方法，为我们了解不同性别的生物衰老过程提供了全新的视角。
图1 研究队列概述及数据采集
实验材料
研究对象为10,000名40-70岁的健康个体；收集其血液、粪便、口腔样本。
实验方法
临床、生理、行为和多组学数据。
基线收集的信息包括病史、生活方式和营养习惯、生命体征、人体测量、血液测试结果、心电图（ECG）、踝臂压力指数（ABI）、肝脏超声和双能X射线吸收仪（DXA）测试。进行了血糖水平（CGM）和睡眠的连续监测。
多组学检测包括肠道微生物组、口腔微生物组、脂质组和免疫细胞检测。
实验结果
1. 健康个体衰老队列设置及检测数据
该研究涉及超过10,000名年龄40-70岁的健康参与者，是一个大规模前瞻性的人类队列研究。研究收集了全面的临床、生理、行为和多组学数据，这些数据被归类为14个主要的生理系统和环境暴露类别，以表征生理系统和环境暴露，每个类别包括一系列相关的测量数据。通过整合多种类型的数据，以全面评估特定生理系统的状态。
表1 测量参数的分类类别
2. 表型整合计算生物年龄衰老评分
为了描述所分析的每个生理系统的衰老变化，研究者扩展了以往计算生物年龄（BA）[3]的概念。通过开发基于梯度提升决策树算法的机器学习模型，用于预测参与者的实际年龄（CA）。并定义了生物年龄BA评分，用于综合评估个体生理状态和衰老程度。
图2 生物年龄CA预测模型的性能和相关性
研究发现，在不同生理系统的年龄预测模型中，男性和女性之间存在显著的差异。例如，基于血浆脂质的年龄模型在女性中的预测准确性（r2）高达51.48%，而在男性中仅为31.42%。基于五个系统（血浆脂质、骨密度、睡眠特征、肾功能和肝脏健康）的年龄模型在女性中的性能显著优于男性。仅一个系统（基于衰弱相关的参数）在男性中的性能优于女性。尽管研究者发现不同系统的BA评分之间有几个显著的相关性，但这些相关性相对较小，表明BA评分在很大程度上是独立的。BA评分高于实际年龄可能表明个体的生理系统老化速度较快，了解BA评分与健康状况的关系可以帮助开发针对性的健康干预措施，以减缓衰老过程和降低疾病风险。
3. 生物衰老评分与医学诊断关联
以往研究已证明，BA年龄大于CA年龄会增加未来患几种慢性疾病和死亡的风险。由于该研究未包括长期随访，研究者进一步检查了通过计算的BA评分是否与基线时的医学诊断相关（图3）。对于男性和女性，分别使用逻辑回归模型估计了每一个BA评分（14个）与49个医学检测指标之间的关联。研究发现了54个显著的关联，其中30个关联在女性中发现，24个在男性中发现，有14个关联在两性中都存在。另外还发现了一些性别特异性的关联，例如基于骨密度的BA评分，在女性中与低骨量疾病和骨折的医疗诊断相关，在男性中与背痛相关。基于肝脏健康的BA评分在女性中与非酒精性脂肪肝病相关，但在男性中无关联。一些与代谢综合征（如糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高脂蛋白血症和高血压）相关的医疗诊断与多个生理系统的BA评分相关，涉及到人类健康的多方面因素，如胰岛素抵抗、血浆脂质、身体成分、心血管健康和睡眠特征。通过这部分研究，研究者提供了BA评分与实际健康状况之间关系的实证关系，这些发现有助于更好地理解衰老过程与健康状态之间的联系。
图3 BA评分与医疗诊断之间的关联
4. 衰老分数的变化与真实年龄有关
鉴于不同个体的衰老过程观察到的速率不同，研究者进一步探索了其变化是否取决于CA和性别。研究者将参与者按年龄进行分组，然后计算每个模型的BA评分的相对标准差（变异系数）。对于每个生理系统的BA评分模型，研究者分别对男性和女性进行了分析，以评估BA评分的变异性是否随着年龄的增长而变化（图4）。
研究发现，一些生理系统BA评分的变异随着年龄的增长而显著变化，表明衰老过程的分子差异可能与真实年龄有关。此外，某些生理系统BA评分的变异性在不同性别之间存在差异，可能与不同性别在衰老过程中的生理变化有关。研究者提出了可能的生物学解释，即早期生活中的生物和生理机制可能处于较强的稳态，但随着环境、行为和遗传因素的累积暴露，这些机制随着年龄的增长开始失去效力，导致个体间的差异逐渐增大。对于饮食等行为因素，研究发现随着年龄的增长，个体间的差异减小，这可能表明随着年龄的增长，人们的饮食行为变得更加相似。通过这部分研究，研究者提供了关于衰老过程异质性的新见解，并强调了在衰老研究中考虑年龄和性别因素的重要性。
图4 BA评分与实际年龄CA的变化关系
5. 血液相关BA评分反映更年期状态
研究者探讨了女性参与者的更年期状态是否可以通过计算的BA评分来反映。研究者对女性参与者进行了分析，使用逻辑回归模型，仅基于CA和BA评分来分类绝经前和绝经后的女性（图5）。研究发现，14个模型中有4个模型的BA评分与更年期状态有显著关联，主要基于免疫系统、血脂、血液系统和肾功能相关的参数，其中血脂模型最为显著。这些与更年期状态显著正相关的模型都是基于来自血液样本的检测分子。研究者通过绘制模型预测与原始CA值的对比图，观察到一个50岁初周围的S形趋势，与女性在更年期经历的生理变化相一致。这些发现表明，与血液相关的BA评分可以作为反映女性更年期状态的一个指标。
图5 更年期状态与血液的BA评分相关
总结
研究者推广深度纵向队列，进行了多组学检测，基于多维度临床指标与生物分子设计了机器学习模型来预测实际年龄，并计算了代表不同生理系统的衰老评分，揭示了性别间不同的衰老模式，揭示了系统特异性的衰老动态变化，提供了一个更全面的衰老过程视角，并为个性化医疗及预防策略奠定了基础；同时提出了未来研究的方向，包括进一步探索性别在衰老过程中的作用、优化衰老时钟模型，以及将这些发现转化为临床实践的必要性。
[1] Reicher, L., et al. Phenome-wide associations of human aging uncover sex-specific dynamics. Nat Aging (2024).
[2] Shilo, S., et al. 10 K: a large-scale prospective longitudinal study in Israel. Eur. J. Epidemiol. 36, 1187-1194 (2021).
[3] Klemera, P., et al. A new approach to the concept and computation of biological age. Mech. Ageing Dev. 127, 240-248 (2006).
更多纵向队列相关文章
MORE
1. 纵横捭阖新医学：纵向多组学队列开启精准医疗新篇章
2. Nat Microbiol | 太空出差后，宇航员体内微生物有何变化？纵向队列多组学解锁星际穿越的健康密码
生物年龄≠实际年龄~抗衰防老从现在开始！分享【一个延缓衰老秘诀】，快来评论区show一下吧~
中科优品推荐
【中科新生命】针对纵向队列研究，特提供高端定制方案，完善的多组学服务，以及多组学算法的挖掘，提供一站式针对临床医学的研究解决方案。
滑动图片查看更多>>>
更多合集推荐
蛋白业务线：
奥斯卡高深度蛋白质组 | 4D系列 | DIA系列 | 临床大队列系列 | 外泌体多组学系列 | 靶向蛋白质组 | 磷酸化修饰组 | 泛素化修饰组 | 酰化修饰组 | 糖基化修饰组 | 乳酸化修饰组 | 修饰蛋白质组 | 蛋白+修饰多组学 | 蛋白/修饰+代谢多组学 | 深度血液4D-DIA蛋白组 | Olink蛋白质组学 | 极微量蛋白质组学 | 超高深度靶向蛋白组P7k/P11k | TMT蛋白质组
代谢业务线：
非靶代谢组 | 植物代谢组 | 非靶脂质组相对定量 | 非靶脂质组绝对定量plus | H650 | HL2400 | HA3000 | 靶向代谢组 | 代谢多组学 | 代谢流
高通量测序业务线：
肠道微生物系统解决方案 | 转录调控专题 | 甲基化芯片
时空业务线：
研究领域：
标志物研究 | 宿主微生物研究 | 单细胞研究 | 蛋白基因组与分子分型研究 | 肿瘤 | 神经精神 | 妇幼 | 代谢疾病 | 植物 | 动科 | 中医药 | 食品
我知道你
哦
