近段时间小编在阅读 “肠道微生物-宿主疾病”相关文章时发现，相比于前些年使用较少样本量搭配一些简单的相关分析、功能通路分析等，初步预测肠道菌群与宿主疾病的潜在关联即可发文的情况。近年来，为了深入探索科学问题并向更高层次的学术期刊发起挑战，研究在样本规模、分析复杂度以及组学技术的运用范围上，均上升不止一个数量级。主要体现在：
（1）样本量加大：由于地区人群的特殊性，为使研究结果更具代表性，从临床收集队列样本已渐成趋势；
（2）分析难度提升：相关性分析，通路分析内容较为简单且多偏向于单个物种个体对疾病的调控，如今研究则更注重物种群体效应（共存或互斥），物种与代谢物是否存在空间共现性；
（3）组学检测多样：不再仅停留生信层面的相互关联，而是结合细胞系、类器官、小鼠模型等，借助多种组学深入挖掘内在机制。从而整体形成“临床→机制”的研究模式。
如何更具象化的理解并开展完成一篇“临床→机制”的肠道菌群研究呢？小编结合目前已有的多篇客户文章和高分期刊的代表性文章，一一向您介绍~
分子分型是20年左右提起的热点话题，目前这一方向在肠道菌群研究（or菌群研究）中仍拥有一席之地。该方向可从两个角度切入：（1）挖掘特异菌群；（2）剖析特异肠型。若想在该方向获得深入研究，搭配深入的机器学习算法是必不可少的。
1.1 挖掘特异菌群
本研究发现普氏镰刀菌具有抑制动脉粥样硬化，预防冠状动脉疾病（CAD）的潜在疗效。通过收集不同CAD患者（稳定型冠状动脉疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死）和健康人群的肠道粪便进行宏基因组测序和非靶代谢组，发现普拉梭菌（F.prausnitzii）具有潜在的抗动脉粥样硬化作用，可作为稳健独立的CAD预测因子。同时，肠道微生物群和代谢物可能共同影响氨基酸代谢和维生素代谢途径，介导CAD发展。随后构建CAD小鼠模型并喂食普拉梭菌，并收集小鼠肝脏、脾脏、主动脉根部样本进行生化功能测试，发现普拉梭菌可通过减少全身炎症、抑制局部炎症、降低粪便和血浆中的LPS水平、增强肠道屏障功能和降低肠道通透性，来发挥抗动脉粥样硬化作用[1]。
1.2 剖析特异肠型
由于肠道菌群数量庞大，除关注单一菌群对疾病调控外，菌群间的“共生互斥”等关系，对促进or抑制疾病发展所具备的群体作用进来也得到极大关注。这一研究中，可借助菌群丰度变化、菌群生态位重叠等特征构建“菌群共存网络”。根据网络特征将菌群变化模式划分成不同肠型，利用肠型对患病群体再分群，筛选出导致患病群体差异性的关键菌群，通过再次剖析菌群功能基因以预测哪些物种可通何种方式影响疾病进展。常用分型方式有：PCoA分析、PCA、 SparCC网络、MENA网络等。
同种异体造血干细胞移植后，早期给予抗生素类药物—阿奇霉素，会增加血液恶性肿瘤的复发。为确定阿奇霉素对移植后肠道生态系统的影响及其对复发的影响，作者收集阿奇霉素、安慰剂治疗患者的粪便样本进行检测，根据菌群丰度特征可将群体划分为4种肠型。其中，肠型1以梭状芽孢杆菌属（Clostridium XIVa）、副拟杆菌属（Parabacteroides）、脆弱拟杆菌（B. fragilis）为特征，主要参与溶血磷脂和继发性胆汁酸途径，与阿奇霉素摄入和复发有关；肠型2以拟杆菌属DJF_B097（Bacteroides sp.DJF_B097）、梭杆菌属（Fusobacterium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）为特征，参与刺激胆汁酸代谢和嘧啶代谢，与安慰剂摄入和良好预后有关。进一步结合血浆代谢组与外周血T细胞亚群分析，发现肠型1与血浆中脂质，氨基酸代谢物相关并伴随T细胞耗竭；肠型2与血浆中的外源性代谢物有关，并伴随效应记忆CD4+Th0细胞，TIGIT+中枢记忆CD4+Th1细胞的激活。整体结果表明：抗生素可影响肠道细菌、代谢物的表达，并可能通过免疫细胞的修饰促进癌症复发[2]。
肠道菌群分泌的代谢产物突破肠道屏障进入血液系统进而对宿主健康状况状态的影响是多方面的：如常见的脂肪肝病、糖尿病、冠状动脉粥样动脉硬化等代谢性疾病。或由环境暴露：如幽闭、PM2.5等诱导的神经性疾病。该方案需获得临床患者的粪便和血液样本，剖析“粪便微生物→粪便代谢物→血浆/血清代谢物”间的关联。
动脉粥样硬化（AS）是一类严重的慢性心血管疾病，葛根中存在的葛根素（Puerarin，PU）对心血管具有保护作用。为进一步探索PU在调节肠道微生物和减轻AS方面的作用机制以及在临床中的实际疗效，作者先在高脂饮食下构建AS小鼠模型，并给予PU干预，发现PU处理可选择特异性地破坏普雷沃氏菌（Prevotella copri, P.copri ）的膜功能从而导致其TMA合成减少进而减少TMAO产量，最终对AS疾病具有改善作用。该结果在临床实验中进一步得到证实，表现为AS患者的P.copri丰度和血浆TMAO水平显著上调，口服PU可改善这一过程，表明PU干预能够缓解AS患者的疾病表型，在临床中具有治疗潜力[3]。
肠道菌群可直接与结肠等近端器官直接结合，定植到靶器官[4]或菌群分泌的小分子酶、代谢产物等进入血液系统的肠菌分泌产物跟随血液循环至不同远端器官（心脏、肝脏、肾脏等），通过调节器官的上皮细胞调控疾病发生发展。
已有研究阐明，部分肠道微生物（GM）及其特定代谢产物可诱导各类脑部疾病。而脑部疾病下，肠道菌群代谢景观的改变以及“肠道微生物-代谢物-脑轴”的反馈调节机制仍未完全了解。作者发现，相比于野生型（WT）小鼠，阿尔茨海默病（AD）小鼠中Dubosiella富集导致皮质中棕榈油酸和其它不饱和脂肪酸水平的升高，可能作为一种补偿机制以抵消AD进展过程中对神经元细胞的炎症损伤，减少AD病理对脑功能的破坏。丹毒梭菌（Erysipelatoclostridium）增加肠道内脱氧胆酸（DCA）合成，从而可能发挥脑功能损伤后的保护作用[5]。
除直接从肠道菌群切入外，临床中还可先通过临床观察或病理组织检测，知晓健康-vs-疾病群体间“靶”器官的差异性（外周靶，组织靶），借助鼠模型进行单细胞转录组、全转录组、蛋白质组、代谢组等多维度探索导致靶器官差异性的分子机制。随后，取肠道样本进行宏基因组检测，探索疾病压力下肠道菌群的变化特征，并通过喂食益生菌，评估在益生菌干预下疾病是否发生逆转，从而为食疗开发奠定基础。
心室重塑容易退化为心力衰竭，为寻找能够预测心室重塑的标志物并探索心室重塑的分子机制。在临床队列和新生小鼠升主动脉收缩（nAAC）模型中发现，犬尿氨酸（Kyn）在患病群体（压力超负荷左心室，poLV）的血浆中特异性上调表达，可有效区分未出现心脏功能下降或严重损伤的重塑患者，具有较高的预测潜力（AUC=0.720）。调控机制上具体表现为：血浆中过量的Kyn可激活芳烃受体（AHR）上调其靶基因ADAMTS2、FN1、COL1A1表达影响心肌细胞和心脏成纤维细胞，诱导心室重塑。此过程伴随肠道菌群失调，后续使用由双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌组成的益生菌悬浮液饲养可重建患者肠道微生物群，减少血浆Kyn以减轻心室重塑过程[6]。
[1] Yang HT, Jiang ZH, Yang Y, et al. Faecalibacterium prausnitzii as a potential Antiatherosclerotic microbe. Cell Commun Signal. 2024 Jan 19;22(1):54.
[2] Vallet N, Salmona M, Malet-Villemagne J, et al. Circulating T cell profiles associate with enterotype signatures underlying hematological malignancy relapses. Cell Host Microbe. 2023 Aug 9;31(8):1386-1403.e6.
[3] Ze-Hua Li, Jun Weng, Jing Yan, et al. Puerarin alleviates atherosclerosis via the inhibition of Prevotella copri and its trimethylamine production. Gut. 2024 Jun 10:gutjnl-2024-331880.
[4] Li Q, Chan H, Liu WX, et al. Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice. Cancer Cell. 2023 Aug 14;41(8):1450-1465.e8.
[5] Chen Y, Li Y, Fan Y, et al. Gut microbiota-driven metabolic alterations reveal gut-brain communication in Alzheimer's disease model mice. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2302310.
[6] Shi B, Zhang X, Song Z, et al. Targeting gut microbiota-derived kynurenine to predict and protect the remodeling of the pressure-overloaded young heart. Sci Adv. 2023 Jul 14;9(28):eadg7417.
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2. 微生物研究中除了物种丰度，还能从哪些角度筛选关键菌群？
3. 挖掘微生物与代谢物/蛋白质/基因间的潜在互作关系，看这篇文章就够了！
4. 项目文章GUT（IF23）：肠道小菌大作为！南方医科大团队揭示天然产物——葛根素抗动脉粥样硬化新策略
5. 项目文章Cell Commun Signal | 新疆医科大学团队揭示单菌也有大功效：普拉梭菌可抗动脉粥样硬化
6. 项目文章Gut | 佛山市第一人民医院团队从临床到机制揭示婴儿肠道失调与特应性皮炎关联
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