Cell Metab/Gut/Nat Commun等顶刊5连发!一文速get2024国人发的高分肿瘤领域棕榈酰化佳作

科技   2024-09-29 15:12   上海  


蛋白质S-棕榈酰化修饰(S-palmitoylation或S-acylation,简称棕榈酰化)是最常见的一种脂质修饰,即通过硫脂键将来源于棕榈酸的棕榈酰辅酶A(palmitoyl-CoA)共价结合到蛋白的半胱氨酸(C)残基上的一种修饰。

棕榈酰化是一种可逆修饰,修饰由S-酰基转移酶家族介导,脱棕榈酰化由脱酰基酶催化。棕榈酰化和脱酰化循环持续影响或控制许多细胞和生理过程,包括信号传导、细胞迁移和分裂、细胞器间和细胞间通讯、能量代谢、先天免疫和组织功能。因此,越来越多的人发现棕榈酰化和脱棕榈酰化动力学的改变与一系列人类疾病有关,如癌症、代谢性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病等。

2024年肿瘤领域有多篇高分文章报道了棕榈酰化参与肿瘤进展、治疗抗性等过程,这些研究均由国内研究者发表!让我们来看看都有哪些重要的结论吧。



案例1




棕榈酰化参与睡眠不足增强的肿瘤发生

2024年5月,大连医科大学和中山大学肿瘤防治中心的研究团队合作在Cell Metabolism(IF=27.7)上发表了题为“Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis”的研究论文。本研究探索了睡眠不足(SD)增强的肿瘤发生中昼夜节律紊乱是如何被感知的

转录组和代谢组分析结果表明脂肪酸氧化(FAO)作为从时钟紊乱到睡眠不足SD增强的肺癌肿瘤发生中的致癌代谢信号的昼夜节律感应器。FAO感应睡眠不足诱导的昼夜节律紊乱表现为由长链脂肪酸辅酶A合成酶1(ACSL1)催化的棕榈酰辅酶A(PA-CoA)的持续增加。机制上,睡眠不足调节的CLOCK超转录激活ACSL1产生棕榈酰辅酶A(PA-CoA),随后在棕榈酰转移酶ZDHHC5的催化下促进了CLOCK 194位Cys(半胱氨酸)的S-棕榈酰化。这一正向的转录-棕榈酰化反馈循环防止了CLOCK的泛素-蛋白酶体降解,导致FAO感应的昼夜节律紊乱维持了睡眠不足增强的癌症干细胞特性有趣的是,定时的β-内啡肽可以重置节律性的ClockAcsl1表达,从而缓解睡眠不足增强的肿瘤发生。睡眠质量和血清β-内啡肽与癌症患者的癌症发展和CLOCK/ACSL1表达呈负相关,提示拂晓时分补充β-内啡肽作为睡眠不足相关癌症的潜在时间疗法策略。


案例2




高脂肪饮食通过棕榈酰化和激活AKT促进肝脏肿瘤的发生

2024年1月,中山大学附属第一医院的研究团队在Gut(IF=23)上发表了题为“High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT”的研究论文。本研究发现高脂肪饮食通过棕榈酰化增强AKT活性,促进肝脏肿瘤的发生。

研究首先通过筛选代谢物库,发现棕榈酸(PA)能通过促进AKT的棕榈酰化修饰来激活AKT,这是生长因子诱导的AKT激活的一个重要步骤。生物学上,高脂饮食可以促进AKT激酶活性,从而促进NASH和肝癌。机制上,棕榈酰化修饰可以部分阻止AKT组装成无活性多聚合体,最终使AKT以不依赖于PIP3的方式锚定到细胞膜上。棕榈酰转移酶ZDHHC17/24是AKT发生棕榈酰化以发挥致癌效应的修饰酶。有趣的是,抗肥胖药物奥利司他或特定的穿透性肽可以通过抑制棕榈酸合成或抑制AKT修饰来有效减弱AKT棕榈酰化和激活,从而对抗肝脏肿瘤形成。总体,本研究阐明了棕榈酸(PA)-ZDHHC17/24介导的棕榈酰化是对AKT的一种新的精细调控途径。同时,研究还提示通过采取棕榈酸限制饮食、限制棕榈酸合成或直接靶向AKT棕榈酰化来治疗肿瘤的策略。


案例3




ZDHHC20介导的YTHDF3棕榈酰化通过稳定MYC mRNA促进胰腺癌进展

2024年5月,中南大学和华中科技大学的研究团队合作在Nature Communications(IF=14.7)上发表了题为“ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of YTHDF3 stabilizes MYC mRNA to promote pancreatic cancer progression”的研究论文。本研究探索了蛋白质翻译后修饰以及KRAS信号传导在胰腺导管腺癌(PDAC)的恶性转化和肿瘤维持过程中的作用。

结果表明,由KRAS基因上调的棕榈酰转移酶ZDHHC20在胰腺癌患者中异常高表达,并与预后不良相关。ZDHHC20的失调通过棕榈酰化依赖的方式促进胰腺癌的进展。ZDHHC20通过催化YTHDF3 474位Cys(半胱氨酸)的S-棕榈酰化抑制YTHDF3分子伴侣介导的自噬降解,这可能导致致癌产物MYC的异常积累,从而促进癌细胞的恶性表型。研究者设计了一种生物活性的YTHDF3衍生肽,能竞争性地抑制ZDHHC20介导的YTHDF3棕榈酰化,进而下调MYC表达,并抑制KRAS突变胰腺癌的进展。因此,这些发现突出了针对胰腺癌中ZDHHC20–YTHDF3–MYC信号轴的治疗潜力。


案例4




ZDHHC21介导的FASN棕榈酰化抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤增殖

2024年1月,陆军军医大学的研究团队在Leukemia(IF=12.8)上发表了题为“Targeting ZDHHC21/FASN axis for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文。本研究探索了S-棕榈酰化在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)进展中的功能作用。

研究揭示了棕榈酰转移酶ZDHHC21作为一种肿瘤抑制因子在DLBCL中的新功能,并首次确定ZDHHC21是调控脂肪酸合酶(FASN)S-棕榈酰化的关键调节因子。具体来说,ZDHHC21在DLBCL中表达下调,并且其表达水平与DLBCL患者的临床预后相关。体外和体内实验表明ZDHHC21抑制了DLBCL细胞的增殖。在机制上,ZDHHC21与FASN相互作用,并介导其在Cys(半胱氨酸)1317位点的棕榈酰化,导致FASN蛋白稳定性降低和脂肪酸合成减少,进而抑制DLBCL细胞生长。特别地,FDA批准的化合物lanatoside C与ZDHHC21相互作用,增加ZDHHC21蛋白稳定性,并降低FASN表达,这有助于抑制DLBCL细胞在体外和体内的生长。总体,本研究发现ZDHHC21通过介导FASN棕榈酰化强烈抑制DLBCL细胞增殖,并提示靶向ZDHHC21/FASN轴是一种潜在的治疗DLBCL的策略。


案例5




DHHC2介导的Nrf2棕榈酰化促进胃癌进展

2024年1月,山东省肿瘤医院研究团队在Redox Biology(IF=10.7)上发表了题为“Acyltransferase zinc finger DHHC-type containing 2 aggravates gastric carcinoma growth by targeting Nrf2 signaling: A mechanism-based multicombination bionic nano-drug therapy”的研究论文。本研究探索了Nrf2在胃癌中的生物学功能以及Nrf2棕榈酰化是否影响胃癌进展。

研究发现Nrf2的细胞质结构域发生棕榈酰化,这种脂质翻译后修饰通过抑制泛素化和延迟Nrf2通过蛋白酶体的降解来维持Nrf2的稳定性,并促进其核转位。本研究还确定了棕榈酰转移酶锌指DHHC型棕榈酰转移酶2(DHHC2)是Nrf2棕榈酰化所需的主要酰基转移酶。体外和体内实验结果表明,通过2-BP(棕榈酰转移酶抑制剂)抑制Nrf2棕榈酰化,敲低DHHC2能促进抗肿瘤免疫。基于2-BP的抗肿瘤机制,研究者建立了一种新型抗肿瘤药物递送系统,该系统是将2-BP和奥沙利铂(OXA)双载药金纳米棒(GNR)负载在肿瘤细胞膜包被的仿生纳米粒子(CM@GNRs-BO)上。使用近红外(NIR)激光辐照进行原位光热疗法,以帮助在需要时从CM@GNRs-BO库释放高温触发的药物,实现了光热/化学协同治疗。总体,本研究发现了胃癌肿瘤和周围组织中棕榈酰化Nrf2的影响和联系及棕榈酰化Nrf2在胃癌进展中的潜在机制。此外,本研究开发的仿生纳米药物具有双药递送、同源肿瘤靶向和光热化学协同治疗的特点,有望成为癌症治疗的潜在平台。


以上研究结果说明了棕榈酰化这一重要脂质修饰在肿瘤发生发展及治疗抗性中的重要作用,也提示了通过靶向棕榈酰化作用轴的潜在治疗机会。

棕榈酰化的修饰酶和去修饰酶已基本明确,这也很大程度上便利了从棕榈酰化调控角度入手进行研究。中科新生命也推出了基于经典ABE(酰基生物素交换法)开发的修饰肽段富集技术+Astral高分辨质谱仪检测的【奥斯卡DIA棕榈酰化组学】,实现样本中棕榈酰化位点的高深度定性定量检测。感兴趣的老师欢迎拨打客服电话021-5466 5263/400-066-6761或联系当地销售进行咨询。



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