急性髓系白血病（AML）的特点是骨髓中造血祖细胞异常增殖，导致正常造血功能受到抑制。染色体畸变和基因突变在白血病发生过程中起着关键作用，对于风险分层和个性化治疗方法至关重要。
2024年8月，德国柏林夏里特医学院、国立台湾大学、英国牛津大学、法国里尔大学、荷兰伊拉斯谟医学院癌症研究所、西班牙巴塞罗那大学等团队在Journal of Hematology & Oncology杂志发表题为《Genomic characterization of AML with aberrations of chromosome 7: a multinational cohort of 519 patients》的研究文章。文章揭示了以前被低估的遗传病变，并提供了复发性基因突变谱及其与染色体突变 AML临床相关性的全面概述。
研究材料
519例跨国队列，骨髓或外周血
技术方法
外显子测序，靶向测序
技术路线
步骤1：60列病人的首次诊断/CR配对样品做WES测序；
步骤2：单核苷酸变异、突变特征和拷贝数变异分析；
步骤3：使用TS进行单核苷酸变异的面板设计和分析；
步骤4：对扩展队列进行靶向测序；
步骤5：TS拷贝数变异分析、肿瘤细胞分数分析及Bradley-Terry模型、生存分析等。
根据细胞遗传学特征对abn(7)队列进行分类
实验结果
1. 伴abn(7)的AML基因组图谱
60个配对诊断/CR样本的WES结果显示，最常发生突变的基因是TP53(30%)，其次是NF1（20%）、RUNX1（20%）和DNMT3A (18.3%)。参与表观遗传调控的基因在58.3%的研究队列中发生突变，包括DNMT3A（18.3%）、ASXL1（11.7%）、TET2（11.7%）、IDH2（10%）、KMT2C（10%）、EZH2（8.3%）和IDH1（8.3%）。建立特征sig-A，其与COSMIC中的SBS1/SBS5（0.939）和正常血细胞中的SBS1/SBSblood（0.945）具有很高的相似度。在扩展队列（467例）中使用TS，与WES结果一致，最常见的突变基因是TP53(33.4%)，其次是DNMT3A（18%）、RUNX1（16.7%）、KMT2C（16.7%）、ASXL1（16.3%）、NRAS（14.3%）、TET2（12.8%）、PTPN11（11.1%）、EZH2（10.3%）和IDH2(9.4%)。
WES和靶向测序在abn(7)探索和扩展队列中发现的突变和SBS特征
WES发现的KMT2C突变的高患病率在TS中得到了证实（16.7%）。78例患者共发现98个KMT2C突变，平均VAF为5%。79%的KMT2C突变患者在KMT2C位点存在伴随缺失。kmt2c突变患者与新发AML显著相关（P = 0.039），而剪接因子基因SRSF2和U2AF1突变在继发性AML中显著富集。此外，KMT2C和FLT3突变在del（7q）患者中显著富集（P = 0.04和P = 0.003），而- 7患者中RUNX1和PTPN11突变显著富集(P = 0.006和P = 0.027)。
AML中abn(7)的KMT2C低等位基因负担突变频率
2. 伴abn(7)的AML患者拷贝数变化
扩展队列中，基于TS的CNV分析，确定了大量的基因组位点局灶性缺失/增益（≤10 Mb）所靶向，而传统的G-banding由于分辨率较低而错过了这些位点。这些焦点事件最常见的表现是chr17p/q、chr12q、chr21q和chr4q的缺失或chr11p/q的增加。另外注意到几个先前被低估的小CNVs: KMT2A (chr11q, 5%), U2AF1 （chr21q, 2.9%）和BCL11B （chr14q, 2%）的增加，RUNX1 （chr21q, 3.5%）和TET2 （chr4q, 2.6%）的缺失。
TS检测到的CNVs位置和比例
3. 7号染色体常缺失区域与伴abn(7)的 AML基因组改变的克隆轨迹
在此前已确定四种cdr（常见缺失区域），研究中，17例患者（5%）发现了影响chr7q的局灶性缺失，主要发生在CDR2（3.5%）和CDR4(1.2%)，最常见的病灶缺失影响chr7:q21.2-q36.3 （n = 31）或chr7:q22.1-q36.3 (n = 26)，绝大多数是由CDR1或CDR2起始处的两个反复断点引起的，并到达端粒。
为了研究基因组畸变的克隆性和时间，采用了两种互补的方法。首先利用wes数据（n = 60，补充数据集7）进行CCF分析，将cnv和snv分配给（亚）克隆。CCF显示，chr 3、5和17p的缺失主要是克隆事件，表明它们在疾病创始畸变中起作用。del（7q）和- 7在三分之一的病例中是亚克隆的，因此可能出现在白血病发生的早期和晚期事件中。其次，基于TS的Bradley-Terry模型显示，剪接基因、TP53和chip相关基因（DNMT3A和TET2）的突变可能是 AML伴abn(7)发展的起始事件。相反，与RAS和酪氨酸激酶信号有关的基因突变，如KRAS、NRAS和KIT，一直被列为后期事件。除了TP53外，cnv和snv经常靶向的基因组区域（例如ETV6， KMT2C）的突变发生在白血病发生的后期。
7号染色体畸变患者事件的克隆等级
4. 伴abn(7)的 AML生存分析和临床生物学相关性
518例患者获得了生存数据。存活患者的中位随访时间为25个月（0.2-160个月），所有患者的中位生存期为10.4个月。在强化治疗的队列中，中位生存期为11.9个月。虽然有61%的患者达到了CR，但复发率高达67%。Kaplan-Meier生存分析显示，所有主要abn(7)组[del(7q)/非CK，−7/非CK， del(7q)/CK和−7/CK]之间的RFS存在显著差异，除了−7/非CK与del(7q)/CK患者（P = 0.72）。对于OS，结果相似。关注−7/非ck患者与del(7q)/非ck患者，−7/非ck患者的RFS明显较差（P = 0.048），该患者组的OS有较差的趋势（P = 0.081）。
根据主要abn(7)组进行生存分析
为了评估临床和遗传变量对abn(7)患者生存和反应参数的预后重要性，我们将10个单变量显著性水平P < 0.1的变量纳入多变量分析。发现年龄较大（>中位，59岁）和白细胞计数较高（WBC >中位，9/nL）是较差OS 和RFS的重要临床预测因子，TP53abn （= TP53位点的突变和/或缺失）和PTPN11mut是不良OS和RFS的最强基因组预测因子。
总结
本研究回顾性地研究了成人AML伴abn(7)的基因组图谱，揭示了这一基因多面性白血病亚群的本质。其不同的临床结果和遗传模式取决于abn(7)的类型和其他染色体畸变的共同发生。尽管AML−7被归为一个ELN不良风险组，但应该注意的是，这些临床表现不佳的患者的生存可能仍然存在差异，IDH2mut患者的潜在生存获益，但与此同时，存在TP53和PTPN11畸变的患者的预后甚至更差。
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