中科院化学所，又发Nature子刊！
文摘
2025-01-28 07:30
青海
信使RNA（mRNA）疫苗的批准彻底改变了疫苗开发领域，并为开发针对多种疾病的mRNA药物开辟了新的可能性。吸入递送mRNA作为治疗各种肺部疾病（如囊性纤维化和癌症）的有前景的方法逐渐受到关注。吸入mRNA的一个特别引人注目的应用在于其能够诱发粘膜免疫反应，作为对抗呼吸道病原体的第一道防线，控制其增殖和传播。尽管前景广阔，呼吸系统的复杂生理特性和保护机制仍然是高效吸入mRNA递送的重大障碍。最近开发了多种载体，如聚合物、外泌体和脂质纳米颗粒（LNP），用于吸入mRNA递送。值得注意的是，除了LNP，聚合物和外泌体基载体仍缺乏临床验证。临床使用的LNP是通过可离子脂质、助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质的自组装合成的，主要依赖于疏水和静电相互作用。尽管LNP在临床注射给药中表现出良好的效果，但其在吸入递送中的使用面临独特的挑战。在吸入递送过程中，需要将LNP溶液通过雾化器喷雾成微米级液滴，以实现深层肺部沉积。然而，这一雾化过程使LNP遭受高剪切力，导致其聚集、分解和mRNA的提前泄漏。泄漏的游离mRNA几乎无法穿透粘液层并进入细胞，从而导致肺部转染效果不佳。因此，在雾化过程中维持LNP的胶体稳定性是吸入mRNA递送面临的重要挑战。最近的研究表明，增加PEG脂质含量可以增强LNP在雾化过程中的稳定性。然而，增加PEG脂质的含量也显著降低了mRNA的封装效率、细胞摄取和内源体逃逸，最终导致不理想的mRNA表达。因此，仍然迫切需要新的LNP配方，以实现高效的吸入mRNA递送，从而充分发挥mRNA的治疗潜力。除了空间位阻，经典的胶体稳定理论还表明，纳米颗粒也可以通过静电排斥进行稳定，这取决于纳米颗粒的表面电荷和周围溶液的离子强度。值得注意的是，临床LNP在生理条件下的表面电荷几乎为中性。作者假设，增加额外的表面电荷可以在LNP之间产生静电排斥，从而大大提高其在雾化过程中的胶体稳定性。最近的一项研究表明，使用酸性缓冲液可以使LNP带上正电荷，从而在雾化过程中稳定它们，并高效将mRNA递送到肺部，而没有明显的毒性。这些结果表明，肺部可能对带正电荷的纳米颗粒的耐受性更好，而后者在临床研究中的系统注射后常常引发毒性问题。然而，这些带正电荷的LNP主要转染肺部的上皮细胞，这对于递送mRNA疫苗并不理想。鉴于此，中科院化学所吕雪光课题组开发了一种称为CAS-LNP（电荷辅助稳定脂质纳米颗粒）的LNP配方，通过将优化量的负电荷肽-脂质结合物整合到传统的四组分LNP中。CAS-LNP在雾化过程中表现出优异的稳定性，并显著提高了吸入后的mRNA递送效果。作者仔细研究了电荷辅助LNP稳定机制，并证实了其有效性。CAS策略是一种通用的方法，可以轻松应用于其他LNP配方，以提高其吸入后mRNA递送的效率。作者进一步发现，吸入的CAS-LNP主要靶向肺部的树突状细胞，使其成为递送mRNA疫苗的理想候选者。使用CAS-LNP递送编码SARS-CoV-2 B.1.1.529（Omicron变异株）刺突蛋白的mRNA诱发了强大的系统性和粘膜免疫反应。此外，作者还展示了CAS-LNP作为预防性和治疗性癌症疫苗的多功能性，使用小鼠转移性肺癌模型进行验证。
