专家论坛|重视肝癌转化治疗过程中的预康复治疗——张磊 龙吟
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科学
2024-12-27 14:37
重庆
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张磊,龙吟.重视肝癌转化治疗过程中的预康复治疗[J].中华消化外科杂志,2024, 23(12):1479-1483. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20241023-00464.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第12期，欢迎阅读、引用![]()
张磊教授
经过前期的探索，肝癌转化治疗方案不断丰富，转化治疗效果及成功率也逐步提高。与此同时，转化治疗相关的一系列问题也相继暴露，如不良反应导致的患者身心功能恶化、术后并发症增加、术后恢复延缓等。转化治疗期间，进行以运动锻炼、营养支持以及心理干预为核心的多模式预康复治疗有助于改善转化治疗导致的患者身心功能恶化，提高患者手术耐受能力以及改善患者术后结局。同时，转化治疗相关不良反应也给预康复的实施带来挑战。因此，肝癌转化治疗过程中，应当根据转化治疗效果与不良反应动态调整相应的预康复措施。笔者查阅相关文献并结合团队实践经验，基于肝癌转化治疗面临的难题与挑战，对转化治疗过程中的预康复治疗进行探讨。目前，我国中晚期肝癌患者仍然构成极大的疾病负担；这部分患者丧失接受根治性治疗的机会，生存预后极差［1］。局部治疗技术的进步、系统治疗的发展以及综合治疗手段的联合运用使得转化治疗效果、转化成功率逐步升高［2］。与此同时，转化治疗相关不良反应、术后并发症的增加及术后恢复延缓等一系列相关问题逐渐引起重视［3］。在转化治疗等待期间，如何通过医疗干预限制转化治疗导致的肝癌患者身心功能恶化、改善患者术后结局值得重视。笔者查阅相关文献并结合团队实践经验，基于肝癌转化治疗面临的难题与挑战，对转化治疗过程中的预康复治疗进行探讨。近10年来，晚期肝癌患者的系统治疗取得显著进步［4］。基于靶向+免疫的联合治疗方案将晚期肝癌患者的中位总生存时间提高到20个月左右，客观缓解率也提高至25%~54%（基于mRECIST标准）［5‑8］。在系统治疗的基础上联用介入治疗、放疗等局部治疗将患者客观缓解率、转化成功率进一步提高，越来越多不可切除肝癌患者经转化治疗后有肿瘤学获益，甚至获得手术切除的机会［9‑11］。然而，肝癌患者转化治疗过程中也面临诸多挑战。治疗相关不良反应是肝癌患者转化治疗过程中面临的难题之一。转化治疗通常涉及多种治疗手段的联合使用，如介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等；不同治疗手段的联合运用会导致不良反应发生率增加［10，12-14］。部分中晚期肝癌患者基础肝功能、器官代偿功能较差，进行转化治疗的过程中可能发生无法耐受的治疗相关不良反应；患者身体机能下降、焦虑和恐惧等负面情绪产生，导致其治疗依从性下降，甚至丧失手术机会［15］。此外，笔者中心开展的1项回顾性研究结果显示：与单纯手术组比较，转化治疗后手术组患者的手术时间与术后住院时间更长；术后腹腔出血、胆漏、术后肝衰竭和Clavien‑Dindo Ⅲa级并发症发生率更高［16］。转化治疗是一把“双刃剑”，在帮助不可切除肝癌患者争取转化机会的同时，也存在不良反应，包括治疗相关不良反应的发生、术后并发症增加、术后恢复时间延长等。如何限制转化治疗导致的肝癌患者身心功能恶化、改善患者术后结局是值得探索的问题。术前预康复治疗是加速康复外科中的一个重要组成部分，旨在通过一系列干预措施提高患者对手术应激的耐受能力，并减少术后并发症、缩短术后住院时间及促进康复［17］。预康复治疗涉及多模式干预和多学科团队合作，包括以运动锻炼、营养支持、心理干预为核心的一系列措施。Dunne等［18］的RCT结果显示：术前进行4周运动训练，可以改善拟行择期肝切除的结直肠癌肝转移患者心肺功能，提高患者的手术耐受能力。Gillis等［19］的荟萃分析结果显示：单独进行营养预康复或结合锻炼计划可显著缩短结直肠手术患者的术后住院时间，并有助于患者术后功能恢复。PREHAB研究结果显示：结直肠癌患者术前进行4周运动锻炼、营养干预和心理支持可以降低术后并发症以及严重并发症发生率，并有利于患者的术后功能恢复［20］。已有多项RCT结果显示：术前预康复治疗可以改善患者的身体机能、提高患者手术耐受能力、减少术后并发症、促进术后康复［18‑20］。然而肝胆肿瘤手术多为限期手术，缺乏充足的预康复治疗时间；患者对预康复治疗认知程度低、依从性差，以及缺乏相应的监督手段也阻碍了预康复治疗的实施［21］。肝癌转化治疗等待时间给预康复治疗的实施创造充足的“时间窗口”，同时预康复治疗可能有助于改善肝癌患者转化治疗期间因不良反应导致的身心功能恶化情况，提高患者对转化手术的耐受能力，减少术后并发症的发生以及促进术后康复。目前，仍然缺乏肝癌转化治疗期间进行预康复治疗的相关研究报道。然而，其他癌种的相关研究提供了线索。Cheville等［22］的RCT纳入45例计划接受新辅助放化疗的胃肠道肿瘤患者（21例进行以生命质量为导向的锻炼、教育和心理辅导的预康复治疗，24例进行常规护理治疗），结果显示：与常规护理组比较，预康复组完成新辅助放化疗计划的患者比例更高（81.0%比37.5%，P=0.005），治疗期间住院率更低（14.3%比50.0%，P=0.011）。Zylstra等［23］通过1项前瞻性研究探索运动预康复治疗对接受新辅助化疗的食管癌患者肿瘤反应的影响，结果显示：预康复组Mandard肿瘤退缩分级1~3级比例更高（75.0%比36.8%，P=0.025）。Allen等［24］的RCT结果显示：进行新辅助治疗的局部晚期贲门癌患者同时进行多模式预康复治疗（每周2次监督锻炼、每周3次家庭锻炼和心理辅导），可以改善其术前心肺功能、减少肌肉损失、改善患者术后生命质量。笔者认为：其他恶性肿瘤针对新辅助/转化治疗期间预康复治疗的探索初步证实转化过程中进行预康复治疗的可行性。肝癌的发生通常以慢性肝病为背景，其中85%~95%的肝癌发生在肝硬化基础之上［25］。这些患者更容易发生恶病质、虚弱、营养不良、耐受性降低和肌肉减少症，导致术后并发症发生率、病死率升高，并影响长期生存结果［26］。TRIPLET研究结果显示：部分接受转化治疗的患者在术前会出现肝功能和身体机能的恶化、生命质量评分的下降［10］。因此，在3~4个月的转化治疗时间，除了观察肿瘤的治疗反应、争取肿瘤学与外科学的转化，术前预康复治疗也应该得到重视。转化治疗期间的预康复治疗措施主要集中于运动、营养以及心理干预3个方面，采取院内指导干预和家庭自主干预相结合的模式。围绕预康复治疗，可以建立包括肝胆外科、肿瘤内科、呼吸内科、营养科、康复科、心理科等在内的多学科综合治疗协作组（multi‑disciplinary team，MDT）团队。患者拟进行转化治疗后，使用宣传手册、视频、微信公众号等形式提高患者对预康复治疗的认知程度；并积极动员患者家属，鼓励家属支持、监督预康复的实施。预康复计划制订后，在院内由医师或护士指导包括运动锻炼、营养支持以及心理干预的具体干预措施；在家中以微信小程序打卡、个案管理师跟踪或患者家属监督的形式督促患者进行相应预康复计划，提高患者的依从性。根据笔者中心的经验，预康复治疗包括如下策略：（1）运动锻炼。在患者入院时采用日常生活活动能力表（barthel index，BI）对患者的日常生活活动能力进行评估。BI评分≥60分者进行呼吸功能锻炼（吹气球、缩唇呼吸、深呼吸和有效咳嗽等），有氧运动（快走、慢跑、爬楼梯、骑自行车等）及抗阻力训练（踝泵运动、抬臀运动、握拳训练以及直腿抬高训练等）。除快走（>100m/min，>6000步/d）和爬楼梯（3~4层楼梯/次，>12层楼/d）外，呼吸功能锻炼和抗阻力训炼各选择其中2项，2~5次/d，每次约10min。BI评分<60分者在大部分日常活动中需要他人的帮助，可以进行一些低强度的呼吸功能锻炼（吹气球、深呼吸）和抗阻力训练（踝泵运动、握拳训练）。运动锻炼应在患者病情允许的情况下进行，并根据患者的耐受性动态调整锻炼方案，维持Borg呼吸困难评分在11~13分为宜（即主观感觉轻松或有点吃力）。（2）营养支持。营养支持治疗在恶性肿瘤领域的应用日趋受到重视［27-29］。在患者入院时采用营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）进行营养风险筛查［30-31］。NRS 2002评分<3分的患者进行常规的营养教育与膳食指导，确保患者摄入足够的碳水化合物、优质蛋白质和维生素；并鼓励口服营养补充，如整蛋白型肠内营养剂或肠内营养粉剂。NRS 2002评分≥3分的患者由营养科医师为其进行饮食结构调整，配合进行口服营养补充。若仍不能满足患者的营养需求，应联合使用肠内营养和（或）肠外营养。保证患者每日的能量摄入为20~25kcal/kg（目标能量达到30~35kcal/kg），蛋白质摄入量为1.2~1.5g/（kg·d），并根据NRS 2002复评结果动态调整营养干预方案。（3）心理干预。在患者入院时采用广泛性焦虑量表和健康问卷抑郁量表进行心理状况评估。针对轻中度焦虑或抑郁患者，进行健康教育、认知行为治疗、音乐疗法、放松训练和问题解决疗法等心理干预。针对重度焦虑或抑郁患者，由心理科医师为患者提供专业的心理诊断与治疗；并鼓励建立以家庭或社区卫生服务中心为中心的康复小组为患者提供持续的心理支持。值得注意的是，转化治疗相关不良反应也给预康复的实施带来挑战。转化治疗过程中的预康复治疗是基于不良反应的预康复；针对出现的不良反应，预康复治疗措施也应作出相应调整。例如，肝癌转化治疗心血管不良反应主要包括高血压、心肌炎、心律失常等［32-34］。心血管不良反应的发生可能增加手术风险，不进行及时的监测与干预可能导致“转化手术”时间窗口的错失。针对出现心血管不良反应的患者，预康复治疗措施应相应调整：运动锻炼应从简单的肢体锻炼逐步过渡到有氧运动、抗阻运动，提高心脏摄氧能力及代谢水平，增强心肺能力。再例如，皮肤不良事件主要包括手足反应综合征、皮疹、瘙痒等［35］。接受靶向药物治疗的患者有20%~50%发生手足皮肤反应，严重时可伴有剧烈疼痛，导致日常生活受限，降低患者的治疗依从性及其生命质量［35］。针对出现皮肤不良反应的患者，可进行预康复措施的调整：使用保湿霜或乳液保持皮肤湿润，必要时在医师指导下使用局部药物以减轻炎症和疼痛进行症状控制；确保充足的水分摄入，可以补充特定的维生素和矿物质，如维生素B6；运动锻炼应避免进行压力式剧烈运动，可以进行扩胸运动、深呼吸、哈气排痰等更轻柔的运动。拟行转化治疗的肝癌患者在治疗前应经过MDT团队初评估，一方面评估患者的肿瘤情况，根据患者的肿瘤大小及数目、癌栓情况、肝功能以及器官功能状况制订个性化的转化治疗方案。同时应对患者的基线状态进行评估，包括活动能力评估、营养状态评估和心理状态评估；根据患者的评估结果，制订包括运动锻炼、营养支持和心理干预为核心的预康复计划。见图1。在转化治疗过程中，应动态评估患者的肿瘤缓解程度以及不良反应的发生。潘立茹等［36］进行的回顾性研究结果显示：转化治疗后，患者心理状况以及生命质量较转化治疗前均有显著改善，然而部分患者因为治疗不应答或者严重的不良反应身心功能反而恶化。肝癌转化治疗过程中，动态的监测与评估有助于不良反应的发现，相关专科应该早期介入，及时进行对症治疗和预康复措施的调整。针对其中因治疗不应答或严重不良反应而不能手术的患者，预康复措施的目标主要是提高患者生命质量以及提高患者对后续治疗的耐受性［37］。而针对转化治疗效果好但是并发严重不良反应的患者，同样应当调整预康复措施，以提高转化治疗后序贯手术的安全性以及促进患者术后康复为目标。肝癌转化治疗的发展使越来越多晚期不可切除肝癌患者获益［38-40］。然而，转化治疗也带来如不良反应导致的身心功能恶化、术后并发症增加、术后恢复延缓等问题。肝癌转化治疗时代下，转化等待时间为预康复治疗创造了时间窗口，同时预康复治疗的实施可能有助于应对转化治疗导致的难题与挑战；然而转化治疗相关不良反应也给预康复治疗措施的实施带来挑战，需要个性化地制订与调整相应措施［41］。目前尚缺乏肝癌转化治疗过程中预康复治疗的相关研究，笔者团队正在进行“不可切除肝癌患者转化治疗期间预康复治疗对术后结局的影响：一项前瞻性、开放、随机对照研究”的探索，旨在探讨不可切除肝癌患者在转化治疗期间进行三联预康复治疗对术后并发症、身体机能、生命质量以及短期生存结局的影响。笔者认为：转化治疗时代下，预康复治疗的实施可能有助于改善转化治疗过程中患者的身心功能恶化，改善患者的术后结局。详见本刊官方网站 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