作者：嘤嘤嘤
12月10日，国家药品监督管理局官网显示，瓴路药业/ADC Therapeutics靶向CD19的ADC药物注射用替朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）上市申请已获得批准，适应症为单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)。这也是国内首个获批上市的CD19 ADC药物。
DLBCL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，据Novotech统计，中国是DLBCL患者报告最多的国家。50%至60%的患者可通过免疫化疗治愈。然而，一线治疗失败的那40%患者预后较差。并且，随着疾病负担的增加，每线治疗后预后都会恶化，治愈或长期无病生存的可能性降低。
Novotech截至今年八月的统计显示，DLBCL有65个药物在临床前阶段，204个药物在I期，183个药物在II期，25个药物在III期，24个药物已经上市。将上市药物按作用机制分类，B淋巴细胞抗原CD20抑制剂占大多数（~50%），其余为微管蛋白抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD3 Epsilon链激动剂和其他。正在进行的II期试验中，B淋巴细胞抗原CD20抑制剂和DNA抑制剂占所研究药物的40%以上。其余的试验分布在B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、微管蛋白抑制剂和其他类别中。
替朗妥昔单抗的开发
ADC药物的开发有多个关键因素。其中重中之重便是靶点选择，需要尽可能确保靶点在肿瘤细胞中特异性高表达，并且与肿瘤生物学过程相关。此外在抗体设计方面，需要确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长半衰期，以实现ADC在体内的有效传递。连接子需要考虑稳定性与可裂解性，以及化学性质的兼容性。细胞毒性药物的选择要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团。
替朗妥昔单抗是ADC Therapeutics公司与瓴路药业共同开发的。ADC Therapeutics通过专有的依喜替康（exatecan，一种DNA 拓扑异构酶I抑制剂）平台、PBD（吡咯并苯二氮卓类）二聚体技术（阿斯利康授权）筛选出一系列针对各种血液学和实体瘤靶点的ADC候选物，目前有两个临床阶段的候选产品正在开发中：Loncastuximab tesirine-lpyl和ADCT-602。
其中，ZYNLONTA®（Loncastuximab tesirine-lpyl, 10mg）已于2021年4月23日获得美国FDA批准，适用于治疗两种或多种系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者，包括非特指型弥漫性大B淋巴细胞淋巴瘤（DLBCL）、由低级别淋巴瘤引起的DLBCL，以及高级别B细胞淋巴瘤。
Loncastuximab tesirine-lpyl含一种可与人CD19结合的人源化单克隆抗体，该抗体通过连接子与PBD-二聚体毒素结合。一旦与表达CD19的细胞结合，Loncastuximab tesirine-lpyl就会内化到细胞中，并释放PBD弹头。弹头可与DNA不可逆地结合，形成强效的链间交联，阻断DNA链分离，从而破坏复制等基本的DNA代谢过程，最终会导致细胞死亡。
最近12月7日发表在《The Lancet Haematology》的一项2期临床研究结果显示，Loncastuximab tesirine与利妥昔单抗在复发或难治性滤泡性淋巴瘤中显示出具有临床意义的活性，并且具有可控的安全性。复发或难治性滤泡性淋巴瘤（1-3A级）患者第12周的完全缓解率达67%（n=26/39）。
整体来看，Loncastuximab tesirine具有反应迅速，可在门诊安全给药，不会引起肿瘤发作或肿瘤溶解综合征，高选择性可限制毒性并提高耐受性，可与化疗联合使用，可用于老年患者或身体不适的患者的作用。
CD19在研药物
CD19是B细胞表面的一种蛋白质，在大多数B细胞恶性肿瘤中高表达，是淋巴瘤和白血病等B细胞癌药物研发领域的重要靶标。靶向CD19的疗法包括单克隆抗体、ADC和CAR-T细胞疗法。
ABBV-319是艾伯维开发的一种靶向CD19的抗体-药物偶联物，旨在降低糖皮质激素相关的毒性，同时具有3种不同的作用机制来提高治疗效果：（1）抗体介导的糖皮质激素受体调节剂有效载荷的递送以激活细胞凋亡，（2）抑制CD19信号传导，（3）通过抗体骨架的岩藻糖基化增强片段可结晶（Fc）介导的效应器功能。动物试实验结果支持ABBV-319在1期临床试验中的持续评估。
早先时候，CD19靶向药物主要用于对抗肿瘤。不过，随着CAR-T疗法的不断发展，自身免疫性疾病的CD19靶向药物逐渐问世。特别是对于重度系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病和系统性硬化症等，CD19 CAR-T免疫疗法展现出了明显的安全性和有效性。
最近12月7日，Galapagos NV宣布了其CD19 CAR-T细胞疗法GLPG5101正在进行的ATALANT-1 1/2期研究的更多数据，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中，其疗效和安全性令人鼓舞。套细胞淋巴瘤患者中达到了100%的客观缓解率和完全缓解率。
2023年12月26日，阿斯利康以约12亿美元的总价格溢价收购亘喜生物，包含针对恶性血液肿瘤和自免疾病的BCMA/CD19自体CAR-T细胞疗法。
ADC领域明星靶点和药物
2019年是ADC领域的关键一年，有三款ADC获批：Polivy、Padcev、Enhertu。其中，第一三共与阿斯利康合作的Enhertu在Destiny-Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，因此业界对ADC“旁观者效应”的关注有所增加。之后，Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品密集获批，市场规模也随之呈指数增长。
HER2靶点在肿瘤治疗领域二十多年来一直备受关注。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，例如恒瑞医药的SHR-A1811和石药集团的DP303c等。
Trop2在多种实体肿瘤中高表达。Trop2 ADC被作为单一疗法的研究成果，已显现出它在多种实体瘤中发挥疗效的潜力。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato-DXd在全球开发进展中领先。
CLDN18.2是一个位于细胞膜上的泛癌种靶点。信达生物的IBI343、康诺亚与乐普生物合作的CMG901、礼新医药的LM-302等产品已处于临床研究相对后期阶段。其中，IBI343已被纳入突破性治疗药物。
结语
未来，ADC药物的设计将更加精密，例如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，提高药物的活性并降低毒性，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化ADC药物的疗效和安全性。
参考来源：
1. ADC Therapeutics官网
2. Liu Y, Barta SK. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019;94(5):604-616. 2.
3. The Future of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Treatment: Insights from Global Research, Novotech
4. https://www.zynlontahcp.com/efficacy
5. Alderuccio, Juan Pablo, et al."Loncastuximab tesirine with rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial." The Lancet Haematology (2024).
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