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麻黄成熟浆果[Olko1975/Canva]
厦门大学的研究人员开发了一种合成麻黄型生物碱的环保酶法，为更高效的药物生产铺平了道路
麻黄型生物碱是从麻黄植物中提取的天然兴奋剂，长期以来一直因其药用价值而受到关注。如果您曾经服用过减充血剂或听说过它们在减肥药中臭名昭著的作用，那么您就会遇到过这些化合物。他们通过打开气道和让心跳加速来工作。这在治疗哮喘或低血压等疾病方面很有用，但也存在风险，例如高血压或心律不齐。所以问题是：制药行业对这些生物碱有一种又爱又恨的关系。好处是显而易见的，但副作用是混乱的。从植物中获取它们并不是最有效或最环保的过程。这就是合成生物学介入的地方，它有望在实验室中制造出副作用更少、精度更高的化合物。但是，到目前为止，这些生物碱的化学合成一直是一个令人头疼的环境问题。传统方法笨拙、浪费，并且无法以巧妙的方式修饰化合物，从而可能产生更好的药物。提示来自中国厦门大学的一组科学家，由袁继峰教授领导。他们想出了一种在实验室中使用酶制造麻黄型生物碱的方法——一种更优雅的解决方案。他们的方法发表在 BioDesign Research（第 6 卷，2024 年 9 月）上，该方法高效、对环境危害较小，并且可以解锁新的药物可能性。为什么酶比化学套装更好
长期以来，化学合成一直是制造药物的首选方法。这就是我们如何将许多植物化合物变成药丸的方法。但它有一个缺点：当你需要手术刀时，这就像使用锤子一样。当然，你可以制造这种化合物，但这个过程很繁重。它通常需要刺激性化学品、高温，并产生相当多的有毒废物。这并不完全可持续。这就是酶的用武之地。酶是自然界的微型机器，以非凡的精度在生物体中执行高度特异性的工作。它们可以加快反应速度，否则这些反应需要很长时间或需要工业大小的化学试剂盒。厦门大学团队所做的是利用这种力量，通过更精细的两步过程来制造麻黄型生物碱。首先，他们发现了一种聪明的酶，即来自枯草芽孢杆菌（一种常见于土壤中的细菌）的乙酰乳酸合酶 （ALS），它可以在制造这些生物碱时执行关键反应：碳化。把它想象成一个分子拼图——这种酶将芳香醛和丙酮酸拼凑在一起，形成生物碱的组成部分。在他们的研究中，研究人员用一系列芳香醛测试了 BsAlsS（这种酶的缩写）。这些化合物包括苯甲醛等化合物，苯甲醛赋予杏仁独特的香味，以及 4-羟基苯甲醛 （4-HBAL）。在 BsAlsS 的作用下，这些醛被转化为称为 α-羟基酮的中间化合物，这是制造合成生物碱的关键。结果如何对一系列基材进行近乎 100% 的转换，在此过程中使用一些巧妙的化学技巧来提高产量和减少浪费。正如袁教授所说，“我们用纯化的酶制剂和全细胞生物催化剂测试了酶的活性，发现总体转化率极佳。玩转 N 组：秘诀
所以现在他们已经有了 α-羟基酮，但当他们开始弄乱 N 基团时，神奇的事情真的发生了——这就是大部分药理学冲击的来源。为此，他们转向了另一组称为亚胺还原酶 （IRED） 的酶，这些酶擅长向胺中添加烷基（如甲基或乙基）。
该团队测试了来自各种生物体的几种不同的 IRED：来自米曲霉（一种真菌）的 AspRedAmQ240A、来自 Ensifer adhaerens（一种细菌）的 IR77A208N 和来自白黄链霉菌（另一种细菌）的 IRG02。他们发现 IRG02 具有最佳性能，可以高效地将 α-羟基酮转化为仲胺——在某些情况下转化率超过 90%。
然后是抵抗的精髓：将两个步骤合并成一个一锅反应。想象一下，将所有成分混合在同一个容器中，而不是单独进行。这就像在一个锅里做一顿多道菜的饭菜。该团队想出了如何整合这两种反应，从而减少时间和浪费。
这对药物开发意味着什么？
影响很大。通过使用酶制造合成麻黄型生物碱，这个过程可以生产出副作用更少的新药。它还为以自然界无法做到的方式修补这些生物碱的化学结构打开了大门——有可能为更广泛的疾病提供更有效的疗法。一个特别令人兴奋的领域是炔丙胺改性生物碱，它显示出进一步开发的前景。
但是，我们不要超前。仍有工作要做。袁教授的团队已经在展望未来，希望进一步完善这一过程。他们正计划进一步改造这些酶，这可能会导致更高效、更多样化的合成生物碱。换句话说，这可能只是一个开始。
要点：更好、更清洁、更有针对性的药物
这项工作强调了酶合成在药物中日益增长的重要性。通过将对环境有害的化学方法替换为基于酶的工艺，我们不仅制造了对我们更好的药物，而且还在此过程中使地球变得更健康。这是科学在自然和技术之间取得最佳平衡点的经典案例。
这不仅仅是环保主义者的胜利。对于患者和医生来说，这意味着更安全、更有效、更容易生产的药物的可能性。我们谈论的未来是药物开发更精确、更高效、更有利于我们生活的世界。如果这不是进步，我不知道什么才是进步。
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