婴儿流感和RSV疫苗：安全性、免疫原性及有效性

摘要：婴幼儿的呼吸道感染经常导致疾病，这些疾病容易迅速恶化，需要住院甚至可能导致死亡。目前还没有批准的疫苗来预防6个月以下儿童的呼吸道病毒疾病，这反映了对安全性的担忧以及在婴儿中诱导有效免疫反应的困难。本综述讨论了已经开发或目前正在开发的针对流感和呼吸道合胞病毒的疫苗，重点关注了为证明它们的安全性和有效性而进行的研究，以及免疫不成熟和母体抗体对婴儿对疫苗反应的影响。

1.引言

急性下呼吸道感染是全球婴儿死亡的最常见原因。呼吸道合胞病毒（RSV）经常是导致婴儿住院的感染因子，尽管其他病毒如流感、副流感病毒1型、2型和3型、人类偏肺病毒、腺病毒、冠状病毒和鼻病毒也会导致上下呼吸道感染和死亡。此外，新发现的病毒如人类博卡病毒和小多瘤病毒也被认为是导致婴幼儿呼吸道疾病的病原体。虽然目前还没有疫苗可以保护儿童免受这些病原体的侵害，但已为6个月以上的儿童提供了许可的流感疫苗，并且在开发保护儿童免受RSV侵害的疫苗方面也取得了进展。本综述讨论了进一步开发针对流感和RSV的安全有效疫苗需要考虑的因素。

2.儿童流感和呼吸道合胞病毒感染的发病率，以及目前可用的疫苗以预防这些呼吸道病毒

儿童RSV和流感感染的发病率每年都有相当大的变化，这些感染导致的死亡主要发生在发展中国家。感染呼吸道病毒的婴儿比年龄较大的儿童更容易出现严重疾病，主要是因为病毒复制不受未成熟的免疫系统控制，以及肺上皮细胞的破坏和炎症反应更有可能对婴儿肺部的精细结构和功能产生重大影响。血清流行病学研究表明，大多数儿童在6岁时至少经历了一次流感感染，而几乎所有儿童在他们第二个或第三个生日之前都感染了RSV。虽然大多数呼吸道病毒感染是急性疾病，没有并发症，但在2008年，估计有28,000至111,500名5岁以下儿童因流感相关的急性下呼吸道感染（ALRI）死亡。RSV相关的ALRI死亡率同样高，2005年全球估计有66,000至199,000名儿童死亡。RSV或流感病毒感染的住院率在不到一岁的婴儿中最高；在美国，RSV感染每年导致75,000至125,000名1岁以下儿童住院（高峰年龄在2至5个月之间），约有150万次诊所访问。美国6个月以下婴儿因流感病毒感染住院的估计率约为每年180,000例，诊所访问次数大约是10倍。除了婴儿期感染引起的疾病负担外，儿童还是重要的传播媒介，将这些病毒传播给可能因缺乏对流感病毒株漂移的免疫力或RSV免疫力减退而容易感染的成人和老年人，潜在的并发症风险进一步因基础疾病而增加。针对预防婴儿流感和RSV疾病的疫苗将通过提供个体保护和改善群体免疫力，从而有益于公共卫生。

2.1.婴儿流感病毒疫苗

RSV和流感病毒都是包膜的、负义、单链RNA病毒，分别属于副黏液病毒科和正黏液病毒科。RSV是单一血清型，但有两种主要的抗原亚型，A和B。有三种类型的流感病毒可以感染人类，A、B和C，A型病毒根据两个包膜糖蛋白，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的抗原特性进一步细分为亚型，一些亚型可能根据包膜基因序列进一步分类为基因型或谱系。基于主要来自交叉血凝试验的抗原特性结果，也确定了两种不同的流感B病毒谱系。在美国，灭活分裂三价流感疫苗已获得6个月以上儿童的使用许可，并且活减毒疫苗可用于2岁以上健康儿童。三价灭活流感疫苗（TIV）包含三种代表循环流感A（亚型H1N1和H3N2）株和单一B株的病毒混合物。正在进行临床开发的四价灭活疫苗包含两种流感A亚型以及B/Yamagata和B/Victoria两种谱系。最近在美国批准了一种四价活减毒流感（LAIV）疫苗的配方。也存在单价疫苗，用于预防由于大流行（pdm）流感A株如2009 H1N1pdm和H5N1引起的感染。在美国，推荐所有6个月以上个体接种流感疫苗。为了有时间产生保护性抗体水平，疫苗接种应在流感开始在社区中传播之前进行。对于首次接种流感疫苗的6个月至8岁儿童，推荐方案包括间隔4周的两次剂量。由于疫苗通常重新配制以包括具有HA和NA表面糖蛋白小变化的新病毒株，允许逃避预先存在的免疫力（抗原漂移），因此推荐每年接种疫苗。年度剂量还为未改变的抗原和株提供了预先存在的免疫力的增强——这是必要的，因为抗体滴度通常在流行病之间的几个月内下降到与保护相关的水平以下。

2.2.婴儿RSV疫苗

相比之下，尽管多次尝试和持续努力，目前还没有疫苗获得许可用于预防儿童期间的RSV疾病。最初测试的疫苗是在1960年代开发的，用明矾沉淀、甲醛灭活（FI）的全病毒疫苗。在2至7个月大之间接种3剂系列的婴儿随后发展出RSV特异性血清抗体反应，这些反应在体外中和活性较差。然而，这些反应并不具有保护性。在随后接触RSV后，接种疫苗者和对照组的感染率相似，而接受甲醛灭活疫苗的儿童中有65%因严重的RSV下呼吸道感染而住院，相比之下，接受类似制备的副流感病毒3型（PIV3）疫苗的对照组中只有2.5%。接种RSV疫苗的两名儿童死亡。自那以后，甲醛灭活RSV疫苗的不幸遗产一直困扰着RSV疫苗的开发努力，并导致大量研究调查和理解婴儿接种疫苗后RSV疾病加重的原因。没有单一的统一假设完全解释这场灾难，尽管几项调查提供了可能促成加重疾病的因素的重要线索。这些因素的描述超出了本报告的范围，但是细节最近已经回顾，包括（i）免疫反应偏向Th2型细胞因子和过敏性反应，（ii）细胞因子反应的失调，暴露于病毒时导致“细胞因子风暴”，（iii）由于甲醛灭活后融合（F）糖蛋白上关键表位的修改，未能诱导足够的中和抗体反应，（iv）接种FI-RSV疫苗后抗体亲和力低，增加了由于在小气道上沉积补体对带有抗RSV-IgG免疫复合物的细胞造成的组织损伤，（v）RSV融合糖蛋白（RSV-F）结合到Toll样受体4（TLR4）导致1型干扰素反应的调节，以及（vi）宿主因素的贡献，这些因素增加了对严重疾病的敏感性，例如在严重RSV感染和疾病的婴儿中检测到的TLR4遗传多态性，与只有轻度疾病的对照组相比，其频率更高。

大量证据表明，针对两种RSV包膜糖蛋白（包括融合蛋白RSV-F和附着蛋白RSV-G）所诱导的中和抗体在提供长期抗感染保护中发挥着重要作用。在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，每月输注含有高滴度RSV中和抗体的多克隆人免疫球蛋白（Respigam）（输注后滴度水平超过1:300）与接受无IgG白蛋白对照的婴儿相比，将高风险婴儿的RSV住院率降低了60%。同样，每月注射具有中和和融合抑制活性的抗RSV-F人源化单克隆抗体（帕利珠单抗）也显著降低了高风险婴儿因RSV下呼吸道感染而住院的发生率。这些研究不仅为被动给予的RSV中和抗体的有效性提供了证据，也为寻求在第三孕期诱导高滴度RSV中和抗体的母体免疫计划提供了支持，这些抗体将通过胎盘转移，为新生儿提供至少最初3-6个月的保护。这些研究还表明，能够诱导中和抗体反应的RSV疫苗，特别是那些针对RSV-F蛋白的疫苗，有成功的潜力。尽管目前还没有RSV疫苗获得许可，但正在开发多种实验性疫苗，并且许多已经在临床中进行了测试或正在进行测试。这些包括冷适应的、活减毒病毒、重组嵌合小鼠或牛-人类菌株、载体疫苗包括复制能力不足的重组腺病毒、阿尔法病毒疫苗、各种载体表达的病毒样颗粒包含RSV蛋白、BCG重组表达RSV-F，和亚单位RSV-F疫苗（Schmidt 综述）。

3.呼吸道病毒疫苗的临床前和临床试验需求

预防婴儿流感和RSV疾病的疫苗许可是基于在目标人群中进行严格控制的临床试验中证明的安全性和有效性。通常，这种评估包括临床前测试和1期、2期和3期临床研究。有时还需要额外的市场后研究，也称为4期，在许可后进行。临床前研究可能包括在动物中进行的概念验证研究，以证明免疫原性和在活病毒挑战后的疗效证据；对于流感和RSV疫苗，这些研究通常在小鼠、棉鼠和/或雪貂等小动物中进行（见表1总结）。对于RSV疫苗，理想情况下，动物应该用代表A和B两个亚型的病毒进行挑战，因为预期有效的疫苗需要提供对两个亚型都具有免疫力。使用这些临床前测试也可以证明增强或修改免疫反应的佐剂的需要。可能还需要进行大鼠或家兔的重复剂量毒理学研究以及生殖毒理学研究（如果疫苗打算用于母体免疫计划）。

表1：支持儿童流感和RSV疫苗许可的临床前和临床研究的特点。

a 当疫苗可能在孕妇中使用时，需要进行生殖毒理学研究。b VAERS：疫苗不良事件报告系统。c PRISM：上市后快速免疫安全监测。

在动物模型中对流感和RSV疫苗的临床前测试还包括研究，以证明活病毒疫苗的减毒表型和稳定性。对于非复制RSV疫苗，需要在动物中进行额外的测试，以提供证据表明疫苗不太可能在接种后暴露于野生型RSV感染时引发增强的敏感性。在RSV未感染儿童中进行测试之前，需要进行这种评估疫苗引发增强疾病的安全性研究，但通常不需要在RSV血清阳性个体中测试候选疫苗之前进行。

无论疫苗类型如何，针对婴儿人群使用的疫苗的1期测试通常使用剂量递减设计进行，特点是在少数健康成人（N=15-20）中评估候选疫苗，然后是在越来越年轻的血清阳性儿童中的剂量递减测试，再进行越来越年轻的血清阴性、免疫学上未接触疫苗的婴儿中的剂量递减研究。最年轻婴儿的血清状态，例如那些小于6个月的，通常因母体抗体的存在而复杂。通常在每个年龄队列中测试一系列剂量，从最低剂量开始，并逐步使用更高剂量的疫苗进行测试。一旦在目标人群中确定了安全剂量，可以在少量儿童中进一步进行1期测试，以优化实现最大疫苗接种所需的剂量数量。

此时，临床研究进入2期，在更多儿童（N=100-300名受试者）中测试疫苗和免疫时间表，以积累额外的安全性数据和有效性证据。对于活病毒疫苗，可能会进行传播研究，以评估疫苗病毒传播和感染未接触者的能力。在关键试验中用于证明疗效的临床工具的可靠性（包括日记、问卷、病例定义、评估疾病严重程度的评分方法和关键实验室测试，如评估免疫原性的检测或识别感染个体的检测）在2期得到证明。

对20年来涉及各种RSV候选疫苗株的临床试验数据的回顾性分析显示，在疫苗接种后的冬季，接种疫苗者和对照组中RSV相关下呼吸道感染（LRI）的发生率都相当低（约3-4%）；这包括了大约60名在1至3个月大时给予活减毒疫苗的儿童的数据，涵盖了最有可能发生增强疾病的年龄组。在接种疫苗后的冬季季节，这些研究中没有一名儿童因RSV疾病住院。这些发现表明，通过鼻内途径给予的活减毒病毒不太可能引发增强疾病。尽管如此，作为这些疫苗安全性评估的一部分，在1期和2期疫苗试验中注册的RSV未感染婴儿通常在疫苗接种后会跟踪一个或两个RSV季节，以检测可能表明增强对严重疾病敏感性的任何信号。

3期临床试验提供了疫苗有效性的证据并深入研究了安全性。对于没有前身的新疫苗，有效性的证据来自于大型、多中心、随机、安慰剂对照双盲临床试验，这些试验表明接种疫苗者的攻击率（即培养确认的感染和/或疾病终点，如住院）与未接种疫苗的人群相比显著降低。临床研究人员估计，每个组别需要大约500名出生至12个月大的儿童，以90%的功率检测具有80%效能预防RSV引起的培养确认的症状性呼吸道感染的疫苗。或者，如果已经有疫苗获得许可，如季节性灭活流感疫苗，可以使用非劣效性试验来比较新疫苗与已许可产品的免疫原性，使用替代血清学有效性标志物，如血凝抑制（HI）抗体滴度。在这种情况下，比较每种疫苗的血清反应率的置信区间的下限，如果新疫苗的反应与接种已许可产品后的反应没有差异，或者差异在某个小的、临床上可接受的范围内，则认为新疫苗的免疫原性是可以接受的（FDA行业指南，季节性灭活流感疫苗的许可所需的临床数据，2007年http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/ucm091990.pdf，于2012年11月16日访问）。还比较了两组之间的抗体几何平均滴度或浓度，以显示这些值的差异不超过50%。在某些情况下，3期试验表明新疫苗能够在大多数接种疫苗者中实现最低反应率或最低保护滴度。然而，由于婴儿接种流感疫苗的保护免疫相关因素存在争议，并且可能因疫苗类型而异，因此可能仍然需要进行临床有效性研究。由于许多疫苗是给儿童接种的，一些3期研究被设计为使用非劣效性设计评估候选疫苗与其他常规推荐的疫苗同时接种时的安全性和免疫原性。3期研究还通过在大量受试者（例如，5000名或更多）中测试疫苗，为目标人群扩展了安全数据库。在评估活病毒疫苗时，用于安全数据库的大多数人群需要是病毒未感染的，以便可靠地评估疫苗株的反应原性。大多数预许可疫苗研究是在健康人群中进行的；在特殊人群中使用疫苗，如哮喘患者、HIV感染者或使用生物反应修饰剂的人群，可能需要根据疫苗类型进行单独研究，以便获得在这些条件下个体使用的批准。

许可后，市场后4期研究用于获得更完整的疫苗有效性评估（减少疾病），当疫苗在普通人群中使用时，有时，为了获得在更大数量人群中给予疫苗后的额外安全性数据，罕见不良事件，就像如果在美国推荐普遍使用，每年有大约400万儿童的出生队列。在美国，FDA使用上市后快速免疫安全监测（PRISM）计划监测儿童新疫苗的安全性，而CDC通过疫苗安全数据链中心进行实时安全信号的快速循环分析。这些计划补充了被动报告，这些报告累积到疫苗不良事件报告系统（VAERS），该系统也持续监测潜在严重不良事件的信号。

4.婴儿流感和RSV疫苗的安全性和有效性

如上所述，为新生儿和非常年幼的婴儿设计的任何疫苗的许可路径都经过仔细审查，以确保暴露于这些疫苗的人可能会获得最小的风险和最大的益处。为此，预防流感和呼吸道合胞病毒疾病的疫苗被评估局部和全身毒性。通常，活减毒呼吸病毒疫苗（通常通过鼻内给予）不应引起下呼吸道感染（细支气管炎、肺炎或喘息）、显著增加的发热或上呼吸道感染（URI）症状，如咳嗽、鼻塞或急性中耳炎。这对于1个月以下的婴儿尤其重要，因为他们是必须通过鼻子呼吸的人，可能无法忍受鼻塞。虽然少量的流鼻涕或鼻塞在较大的儿童中可能是可以接受的，但在干扰婴儿的护理、喂养或睡眠的水平中则不太可能被接受。活减毒流感疫苗（LAIV）接种后最常见的不良事件是流鼻涕和鼻塞，严重不良反应的发生率非常低。在2岁以下接种LAIV的儿童中，喘息发作的次数增加，以及任何年龄有反复发作喘息或哮喘病史的人中也是如此。因此，活减毒流感病毒疫苗的最低年龄限制设定为24个月，并且不推荐用于哮喘患者或有喘息倾向的人。

一些小型研究评估了6个月以下婴儿接种三价灭活流感病毒疫苗（TIV）的安全性。Englund等人招募了大量6-12周大的婴儿（N=1374，其中913名接受TIV，459名接受安慰剂），在这项研究中评估了TIV在这个年龄组的安全性和免疫原性；这项试验没有发现两组之间发热或严重不良事件的发生率有显著差异。与一些流感疫苗接种有关，如发热性癫痫和嗜睡症等严重不良事件，强调了仔细研究以确定这些事件的根本原因的必要性，以便确保这些以及未来配方的安全性。

由于许多病原体可能导致类似的呼吸症状，因此使用临床和病毒学终点的组合来测试呼吸病毒疫苗的有效性。儿童3期灭活和活流感疫苗的主要有效性终点是疾病体征（发热，以及上呼吸道和下呼吸道症状），以及使用鼻洗或喉拭子确认流感病毒感染，以识别与呼吸疾病相关的病原体。通常通过在敏感细胞中培养这些样本来确认RSV或流感病毒感染，但是通过PCR扩增病毒基因，可以提供有关感染病原体的额外信息，已成为一种合适的替代测试方法。疫苗免疫原性的测量并没有取代所有临床研究以建立有效性，因为对保护做出贡献的免疫机制并不完全清楚，不同的免疫系统在预防感染和加速清除感染细胞方面发挥作用。此外，作为成人保护的替代标志物使用的具体免疫终点，并不总是可以应用于幼儿。例如，接种灭活流感疫苗后1:40的血凝抑制（HI）滴度通常用作成人预防流感疾病的保护相关因素。然而，最近对一种佐剂灭活流感疫苗的临床研究表明，保护3岁以下儿童可能需要更高的HI滴度（1:110，具有类似的（50%）保护率）。甚至需要更高的滴度才能实现更大程度的保护。

从血清学反应推断疫苗潜在有效性的另一个困难在于，不同类型的疫苗诱导不同的保护性免疫机制；虽然抗血凝素（HA）抗体有助于灭活流感疫苗的有效性，但在幼儿中，由活减毒流感疫苗诱导的保护与产生干扰素γ（IFN-g）的CD8+ T细胞的诱导有关，并且可能也依赖于抑制神经氨酸酶（NA）的抗体和病毒特异性粘膜IgA，正如对成人所证明的那样。正如活减毒流感疫苗所显示的，很可能RSV疫苗同样诱导细胞介导的（CD8+ T细胞）以及粘膜sIgA和血清IgG中和抗体反应，将提供最大的保护机会，以抵御感染。

5.免疫不成熟和母体抗体对婴儿对疫苗反应的影响

由于免疫系统不成熟以及缺乏预先存在的有记忆的B和T细胞，婴儿很难诱导B或T细胞反应。导致婴儿免疫反应无效的因素包括先天和适应性机制的缺陷，以及母体抗体的存在。适应性免疫反应由调节性T细胞（Treg）控制，新生儿中的Treg增加。这些细胞在子宫内显然很重要，以防止对母体抗原产生反应，然而，Treg在生命的最初几周内抑制细胞介导的反应，可能通过降低抗原呈递细胞（APC）的刺激能力，导致活化的CD4+和CD8+ T细胞数量减少。这不仅导致抗原特异性T细胞数量减少，而且这种环境还产生了新生儿环境中的定性差异，倾向于支持CD4+ Th2细胞的发展，同时通过诱导凋亡同时消除CD4+ Th1细胞。

除了抗原特异性T细胞反应的数量和质量缺陷外，由于B细胞库有限以及缺乏对外国抗原的先前暴露，婴儿的B细胞反应也减少。因此，通常不会在年幼时通过初次接触疫苗抗原或病原体刺激高亲和力抗体。为了产生有效的反应，婴儿还必须克服掩盖中和抗体表位的母体抗体的存在。婴儿中的表位阻断可能归因于在子宫内转移的病原体特异性IgG，或从母乳中获得的母体IgA。

数据表明，母体抗体的数量与目标抗原之间的平衡可以预测对灭活疫苗的成功反应，母体抗体的干扰导致动物和人类中注射流感疫苗的次优反应。从理论上讲，粘膜疫苗有潜力克服这个障碍，因为被动获得的血清抗体不太可能阻碍粘膜表面的疫苗免疫原性。

为了确保新生儿对呼吸道病毒的统一和充分保护，包括由流感或呼吸道合胞病毒引起的感染，已经提出了母体免疫。一项随机对照研究表明，在怀孕的第三季度接种三价灭活流感疫苗可以减少接种母亲所生婴儿的流感疾病63%，并显著降低了新生儿和母亲的发热性呼吸道疾病总体发病率，支持使用这种策略来保护婴儿免受疾病侵害，直到他们能够成功接种疫苗。在流感大流行的情况下，这种方法可能非常重要，因为存在HA和NA抗原的变化，母体对季节性流感菌株的抗体可能无法有效保护母亲或她的孩子。在接种疫苗的母亲及其后代中检测到针对2009年H1N1大流行病毒的抗体表明，抗体的胎盘转移是有效的，并且可以达到至少在大多数婴儿中持续10周的保护水平。

6个月以下儿童的呼吸道疾病主要是由RSV引起的，这反映了需要非常高滴度的胎盘转移中和抗体。当存在母体中和抗体水平>1:300时，RSV疾病减少，或者当高风险婴儿接受每月输注RSV特异性超免疫球蛋白，维持血清中和抗体水平超过w1:300时。因此，通过母体免疫来预防婴儿期的RSV感染是保护这些幼小婴儿免受该病原体侵害的合理方法。其中一项研究使用一种研究性的纯化RSV-F疫苗探索了这种可能性，但滴度没有足够提高到基线以上，以改善接种疫苗母亲的婴儿的保护。如果使用这种方法将强大的抗体反应转移给新生儿，很可能会在生命的最初几个月为婴儿提供免疫力。然而，被动免疫存在陷阱；在婴儿接种疫苗时仍然存在的母体抗体可能会降低疫苗的免疫原性，或由于诱导非中和抗体而导致反应效果较差。在婴儿中进行的研究表明，麻疹是这种情况，因此在推荐麻疹疫苗接种的适当年龄时需要仔细考虑。

动物研究表明，在母体抗体存在的情况下进行免疫可能会对疫苗效果产生不利影响，通过阻止疫苗接种并可能甚至有害。例如，小猪在存在同源母体来源的抗体的情况下接种流感疫苗，在随后用活病毒挑战时表现出加剧的疾病和延长的临床症状。然而，当断奶仔猪用活减毒疫苗免疫时，可以避免这种增强疾病，这表明即使在存在母体抗体的情况下，对婴儿进行早期鼻内接种活减毒RSV或流感病毒疫苗可能是安全和免疫原性的。

6.为婴儿设计针对呼吸道病毒的疫苗

针对流感和RSV的疫苗在非常年幼的婴儿中安全且具有免疫原性的合理设计必须克服免疫不成熟和母体抗体的障碍。通过粘膜途径给予的活减毒疫苗提供了一种克服母体抗体干扰和避免由注射途径给予的灭活疫苗引起的潜在疾病加重的方法。此外，活病毒刺激了更平衡的辅助T细胞反应，这在理论上不太可能产生通常与疾病加重相关的主要Th2型细胞因子环境。针对呼吸道病毒的粘膜疫苗接种还有额外的优势，特别是对非常年幼的儿童，因为它诱导了包括分泌病毒特异性IgA抗体的局部免疫反应，这些抗体可能对保护是必要的。因此，即使血清中的病毒特异性IgG反应不强，疫苗的效力也可能非常好，正如在非常年幼的儿童中对活减毒流感疫苗所证明的那样。由于RSV感染在新生儿中可能有严重结果，需要开发有效的疫苗，从出生到6个月大的婴儿都得到保护。因此，活RSV疫苗的临床试验旨在确定一种适合减毒且在这个年龄组仍然具有免疫原性的疫苗病毒。通过使用序列分析来识别减毒突变、基因工程构建新病毒，以及使用非人灵长类动物作为临床前动物模型来排除减毒不足或过度减毒的病毒构建，疫苗候选物的开发得到了极大的改进。在1-2个月大的婴儿中证明安全和免疫原性的疫苗候选物的临床试验发现，疫苗接种者排出的病毒中减毒序列的逆转，这些病毒不再对温度敏感。最近的研究表明，通过稳定与减毒突变相关的密码子可以减少逆转，这为进一步修改的病毒可能是一个合适的疫苗种子提供了一些信心。正在开发的流感和RSV疫苗的免疫原性和随后的有效性可能通过包含佐剂来提高。由于RSV的再感染在儿童期间很常见，因此成功的疫苗可能需要引起超过自然感染后看到的免疫反应。根据佐剂的不同，增加的免疫原性可能是由于改善了抗原呈递细胞的抗原摄取、激活支持Th1型反应诱导的先天反应，或通过在生发中心创造一个环境，允许更多的抗原特异性B和T细胞增殖，大量的细胞被驱动成为记忆细胞。一个已被提出以改善新生儿反应的佐剂的例子是IL-12；当与灭活流感疫苗共同给予时，IL-12支持了新生小鼠的Th1型反应的发展，并在小鼠成年后用病毒挑战时增加了保护。几种替代配方的佐剂活性已在儿科临床试验中得到证明。这些包括基于角鲨烷的佐剂MF-59和AS-03。如前所述，每个添加的疫苗成分的好处及其安全性需要通过临床测试来证明。由于在斯堪的纳维亚观察到嗜睡症的发病率增加，因此停止了含有含a-生育酚（维生素E）的基于角鲨烷的佐剂AS-03的单价灭活H1N1疫苗的儿童接种。有趣的是，嗜睡症也在2009 H1N1pdm病毒感染后被描述。因此，尚不清楚这种不寻常的不良事件是由于佐剂成分还是因为在该人群中暴露于未添加佐剂的疫苗也会出现类似的增加。这样的发现指出了监测计划的重要性，以便实时识别和评估不良事件，以便快速响应信号并制定或修改疫苗使用的推荐。

7.结论

对于包括RSV和流感在内的呼吸道病毒，对于<6个月大的婴儿，存在着迫切需要疫苗的需求。不成熟的免疫系统和母体抗体的存在可能会阻止婴儿对疫苗产生强大的中和抗体反应。虽然通过鼻内给予的活减毒病毒疫苗提供了克服这些障碍的潜在手段，但非常困难的是找到适合减毒且保持免疫原性的病毒株。非复制疫苗存在为增强型野生型疾病而引发的风险，需要在对自然倾向于Th2型反应的最年轻婴儿进行测试之前进行仔细评估。需要进一步评估将母体免疫与儿童疫苗接种一起考虑的计划性工作，因为这种方法可能为新生儿和婴儿提供足够的免疫力，直到他们能够安全并成功地接种疫苗。

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！