"怀长期主义，聊医工科技"
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| 今天的文章中，超哥为大家介绍一种创新的声学水凝胶微型机器人（BAMs），通过整合声学推进、实时成像和生物降解等多功能特性，为精准医疗提供了一种新型解决方案。BAMs采用双光子聚合技术制造，具备独特的双开口设计和双步骤表面化学修饰，显著提升了推进稳定性和微气泡寿命。内嵌的抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）通过控制释放延长了药物作用时间，显著提高了抗肿瘤治疗效果。体外实验和小鼠膀胱肿瘤模型验证了其在多种生物液体中的高效推进能力、精准成像效果及显著的肿瘤抑制作用。BAMs还展示了出色的生物兼容性和体内降解性，可在治疗后自然分解，无需手术取出。这种新型微型机器人技术为疾病诊断、靶向药物递送和微创手术开辟了广阔的应用前景，标志着精准医疗新时代的到来。 |
新型全自动超声机器人 - 基于热传感和深度力矩的全自动超声解决方案”
超声机器人产品关键技术解析：远程操作系统Tele-operation System和触觉技术Haptic Technology
可降解的超声机器人技术是一种集成了超声驱动、智能控制和生物降解功能的新型医疗技术。这种技术主要基于微型或纳米级的机器人，通过超声波的机械振动或波动驱动，实现对机器人在体内的导航、定位和功能执行。其核心特点是**“可降解”**，即机器人在完成其任务后，能够在人体内自然分解为无害的副产物，被代谢或排出体外，从而避免长期残留或二次手术取出。这种技术的开发目的是提高医疗手段的精准性、降低侵入性，并减少医疗器械对人体可能造成的长期影响。
核心组成与特点
材料：
采用生物相容性和可降解性的材料，如水凝胶（例如PEGDA）或其他聚合物，能通过生物体液（如尿液、胃液）中的水解反应分解。
材料通常经过特殊的化学修饰，例如内层疏水性（增强功能稳定性）和外层亲水性（减少聚集和促进降解）。
驱动机制：
通过超声波激发机器人中的微气泡，使其振荡产生推力，从而实现机器人在体内的高效推进。
结合磁性纳米颗粒等，实现对机器人移动方向的精准控制。
功能：
药物递送：将药物嵌入机器人内部，通过超声控制实现定向和控释。
成像与诊断： 微气泡的声学特性增强了超声波成像的对比度，可实时监测机器人位置和运动。
微创治疗： 在肿瘤、血栓等部位完成药物释放、靶向治疗或组织修复。
微型机器人以其精确的导航能力和微创特性，在现代医学中展现出极大的应用潜力，尤其在疾病诊断、药物递送、解毒和微创手术领域。然而，这些应用仍面临诸多挑战，例如：
生物环境适应性： 微型机器人在复杂生物液体（如血液、胃肠液、尿液）中的推进稳定性不佳。
实时成像与定位： 深层组织内对微型机器人进行准确、清晰的实时成像一直是技术难点。
靶向控制： 缺乏精确的无线远程控制，限制了微型机器人在临床环境中的适用性。
生物安全性： 传统微型机器人在完成任务后往往残留体内，需额外手术取出，增加了患者负担。
这项研究提出了一种新型声学水凝胶微型机器人（BAMs），集成了生物降解性、声学推进和实时成像等多种功能，解决了上述挑战。
成像引导的BAMs（声学水凝胶微型机器人） (A) BAMs的制备及体内应用的示意图：BAMs的制备：采用定制聚合物树脂，通过双光子聚合（TPP）技术制造；高效推进：双开口BAMs的结构设计显著提升了推进效率；成像引导的靶向药物递送：借助超声成像，实现BAMs在目标区域的精准定位和药物递送；可持续药物释放：BAMs在病灶区域实现药物的持续释放；体内生物降解：BAMs在治疗完成后通过水解作用自然降解。(B) 扫描电子显微镜（SEM）图像：显示了3D打印的BAM阵列结构，比例尺为50 μm。(C) 单个BAM的SEM图像：包括氧（O）、氟（F）、铁（Fe）元素的能量色散X射线光谱（EDS）映射，比例尺为10 μm。(D) 双开口BAMs的推进性能增强示意图：与单开口BAMs相比，双开口设计在复杂环境中表现出显著的推进能力增强；θ表示双开口之间的角度。(E) 表面化学双步骤改性示意图：BAMs采用内层疏水表面（保留微气泡）和外层亲水表面（减少聚集并促进降解）的双步骤化学修饰，确保在生物环境中微气泡的长期稳定性。θc代表表面接触角。(F) 声学推进与磁控的示意图：描绘了BAMs在体内多种生物液体（如血液、胃肠液）中的高效声学推进、超声成像和磁性控制特性。(G) BAMs的水解降解示意图：描述了BAMs在生物液体中通过水解作用逐步降解的过程。
研究创新：BAMs的设计与突破
1. 双开口结构设计
双开口的气泡捕捉腔体设计，优化了气泡振荡产生的微流和推进力。
通过改变开口的角度（最佳为90°），显著提升了机器人在不同生物液体中的速度和稳定性。
2. 表面化学修饰
内部疏水层：延长微气泡的稳定性，增强推进性能。
外部亲水层：防止机器人在体液中聚集，并促进其在治疗结束后的生物降解。
3. 多功能整合
将磁性纳米颗粒（Fe3O4）集成至水凝胶基质中，使机器人具备超声波推进与磁场控制的双重能力。
通过声学振荡增强成像对比度，实现精准的实时定位。
BAMs（声学水凝胶微型机器人）推进性能的表征 (A 至 C) 推进轨迹：(A) 单开口BAM的推进轨迹；(B) 双开口（θ = 60°）BAM的推进轨迹；(C) 双开口（θ = 90°）BAM的推进轨迹；比例尺均为50 μm。(D) 速度与力的角度依赖性：实验测量的BAM推进速度和模拟合力随开口角度（θ）的变化关系。误差棒表示10个BAM样本的标准差（SD）。a.u.表示任意单位。(E 至 H) 涡流流线模式：(E) 单开口BAM的被动粒子示踪流线模式（通过PIV分析）；(F) 双开口BAM的被动粒子示踪流线模式；(G) 单开口BAM的数值模拟流线模式；(H) 双开口BAM的数值模拟流线模式。BAM固定在基板上，开口平行于基板。比例尺为15 μm。(I) 双步骤表面处理示意图：通过双步骤表面化学修饰，在生物液体中延长微气泡的稳定时间，并确保易于转移。(J 和 K) 表面处理对微气泡稳定性的影响：(J) 未经处理的BAM在尿液中孵育后的光学图像；(K) 表面处理后的BAM在尿液中孵育后的光学图像，展示内外表面接触角（θc）的差异；比例尺均为50 μm。(L) 微气泡保留能力：对比了基于IP-Dip树脂的3D打印微型机器人、未处理的BAM和表面处理的BAM在不同生物液体（PBS、尿液和血清）中的气泡保留能力。误差棒表示三组实验的标准差。(M) 长时间气泡保留和运动轨迹：BAM在PBS中浸泡7天和在血清中浸泡4天后的光学图像和运动轨迹；比例尺为50 μm。(N 至 Q) 不同生物液体中的运动轨迹：BAM在人体尿液（N）、猪胃肠液（O）、小鼠伤口液（P）和全血（Q）中的运动轨迹示意图和光学图像；比例尺均为100 μm。
设计与方法
1. 材料与制造
使用双光子聚合（TPP）技术，通过PEGDA和PETA制备高分辨率水凝胶基质。
在机器人制造过程中加载抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU），实现高效药物递送。
2. 声学与磁场控制
声学推进：通过捕捉腔内微气泡的振荡产生强大的推进力。
磁场导航：通过外部磁场引导，控制单个或多个机器人精确定位。
3. 降解性与安全性
PEGDA的水解特性使机器人在体内可逐步降解，无需二次取出。
生物兼容性测试表明，机器人对细胞无毒性，对主要器官无不良影响。
BAMs（声学水凝胶微型机器人）的体外降解、药物释放及生物相容性评估 (A) PEGDA降解机制示意图：BAMs的骨架材料PEGDA通过水解反应逐步分解，最终转化为无害的碎片。(B) 降解实验：在50 mM NaOH溶液中，BAMs在3天内分解为碎片的明场显微镜图像。比例尺为50 μm。(C 和 D) 细胞活性评估：(C) RAW 264.7巨噬细胞和**(D)** T24膀胱癌细胞与BAMs共培养后的细胞活性评估。误差棒表示4次测量的标准差（SD）。(E) 活/死细胞染色图像：顶部：RAW 264.7细胞；底部：T24细胞。分别用PBS（对照组）和BAMs处理后，绿色为活细胞，红色为死细胞。比例尺为100 μm。(F) 5-FU药物释放：BAMs在尿液中释放5-FU（抗癌药物）的时间依赖性累积曲线，显示药物缓释特性。(G) 药物释放的荧光图像：BAMs在尿液中释放5-FU的荧光显微镜图像，随时间变化清晰展示药物扩散情况。比例尺为50 μm。(H) 肿瘤球体治疗示意图：在体外肿瘤球体模型中，使用BAMs进行药物递送和治疗的过程示意图。(I) 肿瘤球体的细胞死亡评估：使用PI染料对T24肿瘤球体的死亡细胞进行染色。实验分组包括PBS、5 μM游离5-FU、未激活的BAMs和声学激活的BAMs。经过15分钟处理后清洗，随后培养48小时。红色为死亡细胞荧光图像，白线显示球体最大截面轮廓。比例尺为100 μm。
实验验证：体内外测试
1. 推进性能
在尿液、胃肠液、全血等多种生物液体中，双开口设计的BAMs速度达到896 µm/s，远超单开口设计。
即使在复杂的流体环境中，机器人也能维持多天的推进效率。
2. 实时成像
利用微气泡振荡增强超声成像对比度，可实现深层组织内的高分辨率成像。
结合磁场导航，BAMs实现了在体内目标区域的精确移动。
3. 药物递送与治疗
在体外肿瘤模型中，加载5-FU的BAMs显著提高药物递送效率，相比传统静脉注射药物，其抗肿瘤效果更强。
体内实验使用小鼠膀胱肿瘤模型，声学驱动的BAMs组肿瘤体积减少约93%，远高于对照组。
4. 生物降解
实验表明，机器人在尿液中可保持微气泡稳定性长达14天，并在6周内完全降解，无长期残留。
BAMs（声学水凝胶微型机器人）的推进、控制及成像性能在体外和体内的表征 (A) 深层组织超声成像示意图：BAM内部捕获的微气泡作为对比剂，增强超声成像效果，用于深层组织的精准成像。(B 和 C) BAM阵列的SEM和超声图像：不同密度的BAM阵列：(B) 每50 μm × 50 μm区域一个BAM；(C) 每200 μm × 200 μm区域一个BAM；比例尺分别为50 μm和500 μm。(D 到 G) 体外推进性能：在琼脂糖腔室模拟的人工膀胱中，BAM的超声推进：(D) 和 (E) 无磁引导条件下的推进示意图和超声图像；(F) 和 (G) 磁引导条件下的推进示意图和超声图像；比例尺为1 mm。(H 到 K) 体内推进性能（小鼠膀胱）：BAM在小鼠膀胱内的磁引导推进：(H) 和 (I) 向左侧推进的示意图和超声图像；(J) 和 (K) 向右侧推进的示意图和超声图像；比例尺为2 mm。(L 和 M) 体内肿瘤靶向推进：在小鼠膀胱内肿瘤模型中，BAM通过声学推进与磁导航实现肿瘤靶向：(L) 示意图；(M) 超声图像；比例尺为2 mm。(N) 多普勒模式超声成像：BAM附着在肿瘤组织上，尽管磁场方向发生改变，但仍保持对超声刺激的响应性。比例尺为2 mm。
结果分析
推进与成像： BAMs结合声学与磁场技术，实现了微创环境中的精准导航和高效成像。
药物释放： 控释机制延长了药物的作用时间，提升了治疗效率。
生物相容性： 无明显毒性及副作用，确保了安全性。
技术突破： 创新性的设计显著提升了微型机器人的适用性，为精准医疗开辟了新的可能性。
使用正位膀胱肿瘤模型评估BAMs的治疗效果、生物安全性和降解性 (A) 实验流程示意图：在C57BL/6 J小鼠中建立正位MB49膀胱肿瘤模型，随后进行治疗（绿色点）和成像（红色点）评估的流程。(B 和 C) 肿瘤治疗效果：(B) 在不同治疗组（PBS对照组、5-FU、未激活BAMs、声学激活BAMs）中，IVIS成像展示了携带荧光素酶的MB49膀胱肿瘤小鼠在第0、7、14和21天的生物发光强度变化；(C) 相对生物发光强度的定量分析，声学激活BAMs组在第21天显示显著的肿瘤抑制效果（*P < 0.05；***P < 0.001）。(D) 膀胱大小对比：不同组在实验结束时（第21天）小鼠膀胱的大小图像显示，声学激活BAMs组的肿瘤体积明显最小。比例尺为1 cm。(E) 膀胱组织学分析：对MB49肿瘤小鼠的膀胱组织切片进行H&E染色，不同治疗组显示的肿瘤大小显著差异；比例尺为1 mm。(F) 体重变化：在21天的治疗过程中，各组小鼠的体重变化未显示显著差异，表明BAMs的治疗过程具有良好的生物安全性。(G) 主要器官的组织学分析：采集心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的组织切片，H&E染色显示声学激活BAMs组未引起主要器官的病理学变化；比例尺为100 μm。(H) BAMs的体内降解评估：在小鼠皮下植入BAMs后不同时间点（0、4和6周）的荧光图像，显示BAMs逐步降解为碎片并完全消失；蓝色为BAMs的荧光信号；比例尺为50 μm。
未来展望
规模化制造： 通过优化双光子聚合工艺和材料制备，实现大规模生产，降低成本。
个性化设计： 根据不同疾病需求（如癌症类型、器官特性）调整机器人结构和功能。
多领域应用： 除肿瘤治疗外，BAMs在血栓清除、神经修复等领域也具备广阔前景。
临床转化： 需要进一步的临床试验来验证其在不同患者群体中的有效性和安全性。
参考文献
Han, H., Ma, X., Deng, W., Zhang, J., Tang, S., Pak, O.S., Zhu, L., Criado-Hidalgo, E., Gong, C., Karshalev, E. and Yoo, J., 2024. Imaging-guided bioresorbable acoustic hydrogel microrobots. Science Robotics, 9(97), p.eadp3593.
"怀长期主义，聊医工科技"
我是超哥，超声行业17年老伙计，做过研发，搞过生产，趟过市场，开过（在开）公司；越野跑爱好者；工作狂；沟通粗暴直接；严苛完美主义者；起伏皆为过往；信奉长期主义和第一性原则；欢迎来聊来组局...
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