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在过去几年里，新冠病毒经历了从野生型毒株到 Omicron 突变毒株的快速演变。有研究发现，Omicron 毒株已经对野生型疫苗和单克隆抗体产生了免疫逃逸。主蛋白酶（main protease，Mpro），又称 NSP5 或 3CL 蛋白酶，负责 SARS-CoV-2 在细胞内的蛋白切割和成熟，是新冠药物的重要靶点之一。
奈玛特韦（Nirmatrelvir，NTV）是首款针对 Mpro 的口服药物，于 2021 年获得 FDA 批准，商品名为 “Paxlovid”。然而，有一部分患者在服用奈玛特韦后，新冠病毒的 Mpro 基因发生了突变，尤其是 E166V 突变，能使 NTV 的 IC50 增加约 100 倍。除了 NTV 外，其它被批准 Mpro 药物还包括恩赛特韦（ensitrelvir，ETV）和来瑞特韦（leritrelvir，LTV）。其中，来瑞特韦（商品名：乐睿灵）是我国首款无需联用利托那韦的 Mpro 药物，于 2024 年 3 月被批准上市。
然而，这些临床药物对不同 Mpro 突变体的有效性还有待评估。近期，中国科学院深圳先进技术研究院李楠/李雪飞课题组在 Quantitative Biology 期刊发表了一篇题目名“Assessing the inhibition efficacy of clinical drugs against the main proteases of SARS-CoV-2 variants and other coronaviruses”的文章（点击标题或文末“阅读原文”下载 PDF 全文），分析了三种临床药物（NTV、ETV 和 LTV），以及一种广谱病毒蛋白酶抑制剂 GC376，对 SARS-CoV-2 突变体和其他冠状病毒 Mpro 的抑制活性。
全文概要
作者首先比较了四种 Mpro 抑制剂的化学结构和结合模式（图 1A 和 B）。其中，ETV 为非共价抑制剂，而另外三种均为共价抑制剂。NTV 与 GC376 具有类似的结构特征，主要占据 Mpro 的 P1~3 口袋，而 ETV 与 P1'~2 口袋相结合。值得注意的是，LTV 具有特殊的 α-酮酰胺弹头结构，能够与 P1' 口袋形成疏水相互作用，而 NTV 的腈基弹头缺乏这种相互作用。
接下来，作者分析了 Mpro 口袋周围 6 个氨基酸的突变情况，在 GISAID 数据库中的新冠数据显示这些位点都存在逐年增加的突变（图 1C-E）。在通过大肠杆菌 BL21 表达 Mpro 突变蛋白后，研究者分别检测了 4 种抑制剂对野生型和突变 Mpro 的抑制活性（IC50）的变化倍数。其中，NTV 和 ETV 分别对 E166、S144 位点的突变产生耐药性，而 LTV 能维持较好的抑制活性。
最后，除 SARS-CoV-2 外，其它致病性的 α 和 β 冠状病毒也具有 Mpro 蛋白，并且具有序列同源性（图 1F 和 G）。因此，作者分析了 4 种抑制剂对其它冠状病毒 Mpro 的抑制活性。结果发现，LTV 对不同冠状病毒的 Mpro 都具有良好的抑制活性（IC50＜1μM），而 ETV 对 229E 和 NL63 两种 α 冠状病毒的活性较差。
图 1. 不同 Mpro 抑制剂的化学结构和结合模式，Mpro 口袋内的突变对药物活性的影响及抑制剂对不同冠状病毒 Mpro 的活性分析
综上所述，该研究通过分析新冠病毒 Mpro 口袋内的突变情况，发现 LTV 对 Mpro 突变蛋白具有比 NTV 和 ETV 更好的抑制活性，并且 LTV 对不同冠状病毒的 Mpro 都表现出较好的活性。这提示 LTV 在临床上可能对耐药的新冠毒株具有更好的药效，并且有望成为一种广谱的冠状病毒药物。未来的研究有必要监测 SARS-CoV-2 的突变情况，并且进一步探索 LTV 在体内对突变毒株的药物活性。
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