Polo样激酶1（ polo-like kinase, PLK1 ）是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞有丝分裂阶段发挥至关重要的作用[1]。在多种恶性肿瘤，如结直肠癌[2]、胰腺癌[3]、乳腺癌等细胞中高表达，且其高表达与不良预后相关。因此，PLK1 被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，目前全球围绕 PLK1 已有多款管线在研，其中 Cardiff Oncology 的 onvansertib ( PCM-075 ) 目前进展最快，并在临床治疗 mCRC 患者中展现积极的疗效结果。同时，临床前研究显示其生物利用度偏低，抗肿瘤活性仍有一步提升的空间。
RiDYMO® 平台是基于 AI for Science 的高质量 Hit 发现和优化平台，结合多种人工智能、物理算法与实验验证，可以端到端的为 Hit 发现和优化提供有力支持。本研究以 PLK1 与 PCM075 的共晶体复合物（ 2YAC ）为参考，通过 RiDYMO® 端到端的干湿能力，我们合成测试了不到100个化合物，即获得了具有潜在临床价值的候选化合物，加速了药物研发进程。
首先，我们深入分析了 PCM-075 与 PLK1 蛋白的相互作用。在保留关键相互作用的基础上，通过分子生成、评估和筛选，获得了全新骨架的先导化合物 DP101，其活性达到56 nM。
随后，在基于 DP101 结构的优化过程中，对该骨架的多个位点进行改造，包括氢键网络区域（ R3 ）和疏水性基团包埋区（ R2&R1 ) 等区域，实验数据表明计算结果与实验结果一致性非常高，证明了该平台在激酶抑制剂优化中的实用性。
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图 A：针对 R1、R2 和 R3 的优化及 FEP 预测，深灰区域表示1kcal 误差范围，浅灰区域代表2kcal 误差范围；B：基于DP101骨架的整体分子优化过程借助于 RiDYMO® 平台的活性预测排序和理化性质预测，经过多轮测试和优化，最终获得了多个体外活性和药代性质均有提升的化合物，其中 DP226 的活性（ 0.19nM ）相较于 DP101 提升近300倍，优于 PCM075，口服生物利用度 ( F=76.8% ) 远高于 PCM075（ F=24% ）。在低剂量下，体内抗肿瘤效果优于 PCM075，联用 bevacizumab 能够使肿瘤消退，可作为潜在的 PCC 分子进一步研究。![]()
图：DP226 在 HCT116 异种移植瘤的抗肿瘤效果深势科技药物化学总监、项目负责人李冬冬博士表示：“在 RiDYMO® 平台的支持下，我们能够全面探索药物开发中的各类潜在靶点，包括蛋白-蛋白相互作用、激酶、GPCR、离子通道、转录因子等。通过 RiDYMO® 平台对分子进行活性预测、排序和实验验证，提高了活性优化的效率，有效缩短了优化周期，加速了整个项目的研发进程。RiDYMO® 平台干湿闭环的能力，有望为早期药物研发提供高效支持。DP226 作为潜在的 PCC 分子，我们期待与该领域经验丰富的药企建立合作关系，共同推动这个项目进入下一个里程碑。”RiDYMO® 是深势科技基于 AI for Science 开发的高质量 Hit 发现和优化平台，依托自主研发的 Hermite® 计算药物设计软件，旨在通过创新的人工智能、物理算法和高通量实验，解锁难成药靶点的动力学机制，探索更广泛的小分子、大环分子及环肽分子的化学空间。该平台特别在口服大环分子设计方面拥有独特优势，结合平行化合成可快速交付创新的药物候选化合物。作为其核心算法之一的强化动力学（ Reinforced Dynamics, RiD ）在分子模拟采样效率上实现了近百倍的提升，通过充分结合神经网络的高维表征能力，RiD 能有效捕捉复杂生物大分子体系中的动态构象变化[4]。RiDYMO® 已成功应用于多个项目，包括 c-Myc 小分子、GPX4小分子和 β-catenin 环肽的设计，充分展示了其在创新药物发现中的强大潜力。更多信息欢迎访问：https://www.dp.tech/services/medicineHermite®是深势科技打造的AI for Science加持的新一代药物计算设计平台，为临床前药物研发提供一站式计算解决方案，包含行业领先的自由能微扰计算工具Uni-FEP、超高通量虚拟筛选工具Uni-VSW等核心模块，赋能蛋白结构预测、靶标确证、苗头化合物发现、先导物优化等多个环节。Hermite®提供了基于网页的交互式全新分子展示体验，能对项目、成员、数据进行细粒度管理，具有完备资质认证和多层级安全防护，支持在线使用和私有化部署。
Hermite®平台深受客户信赖，已有超六成国内头部行业用户选择使用Hermite®平台，应用于超过50个药物管线项目中，客户累计开展Hermite® Uni-FEP计算任务超过20万次。
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深势科技是全球AI for Science领导者，AI for Science 即运用 AI 学习一系列的科学原理和科学知识，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题。
依托在交叉学科领域的深耕，构建了“深势·宇知”AI for Science大模型体系，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题，将众多学科的科研方法从“实验试错 / 计算机”时代带入了“预训练模型时代”，形成了AI for Science的“创新-落地”链路和开放生态，构建了基于AI for Science的微尺度工业基础设施，赋能“千行百业”，为人类经济发展最基础的生物医药、能源、材料和信息科学与工程研究打造新一代工业设计与仿真系统。深势科技是国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业，在北京、上海、深圳等城市布局研发中心。科研技术团队由中国科学院院士领衔，汇集了超百位数学、物理、化学、生物、材料、计算机等多个领域的优秀青年科学家和工程师，其中博士及博士后在公司成员中占比超过35%。核心成员获得过2020年全球高性能计算领域的最高奖项“戈登贝尔奖”，相关工作入选2020年中国十大科技进展和全球 AI 领域十大技术突破。[1]Polo on the Rise-from Mitotic Entry to Cytokinesis with Plk1. Dev Cell. 2008 May;14(5):646-59.
[2]Polo-like kinase 1 expression is a prognostic factor in human colon cancer. World J Gastroenterol 2005; 11(36): 5644-5650.
[3]Identification of human polo-like kinase 1 as a potential therapeutic target in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2004 May;3(5):641-6. [4]Efficient sampling of high-dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics. Nat Comput Sci. 2022 Jan;2(1):20-29. ![]()
