自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身组织或器官发生免疫应答而导致的炎症与损伤。常见的自身免疫性疾病包括炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎等。尽管免疫抑制剂与抗体疗法在临床上取得一定疗效，但尚无法完全治愈自身免疫性疾病，且在患者中存在不同程度的毒副作用。因此，迫切需要开发可恢复免疫内稳态并能持久缓解症状的安全新疗法。与可导致严重不良反应的免疫抑制剂不同，间充质干细胞（Mesenchymal stromal/stem cells，MSCs）提供了一种相对安全且疗效持久的方案。MSCs作为治疗自身免疫性疾病富有前景药物，其潜在机制有待深入研究。
2024年9月2日，中国药科大学王广基/单云龙/周芳/甄乐/陈芊团队在Cell Death and Disease杂志上发表题为Mesenchymal stromal cells restrain the Th17 cell response via L-amino-acid oxidase within lymph nodes的研究论文。以体内动态生物学分布为导向的药效机制发现，探讨了MSCs在多种自身免疫性疾病小鼠模型中对Th17细胞的抑制作用。研究发现MSCs在炎症条件下归巢迁移到淋巴结，通过分泌L-氨基酸氧化酶（IL4I1）抑制Th17细胞，从而恢复机体免疫稳态。此外，本篇研究还揭示了炎症状态对MSCs分布和疗效的影响，阐明了炎症状态划分对于确定MSCs治疗的最佳时机和剂量的重要性。以上发现促进了对MSCs整体免疫调节作用的理解，并为优化MSCs治疗方案及提高疗效提供有效参考。
研究内容
研究发现MSCs可靶向归巢于自身免疫性疾病小鼠的淋巴结中。进入炎症小鼠体内MSCs的CCR7受体表达升高，响应CCL21招募并向淋巴结趋化归巢，从而MSCs在淋巴结内的特异性分布。淋巴结内的MSCs能够抑制Th17细胞功能，发挥显著的抗炎作用。同时，淋巴结中高浓度的肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过激活MSCs内NF-κB信号通路促进L-氨基酸氧化酶（IL4I1）的分泌。IL4I1进一步催化胞内外的色氨酸生成的吲哚-3-丙酮酸（I3P），I3P可以靶向激活芳烃受体（AHR）发挥抑制Th17细胞的作用。
总结
本研究揭示了MSCs通过分泌IL4I1抑制Th17细胞反应的机制。研究结果强调了IL4I1在MSCs介导的免疫调节中的重要性，为理解MSCs在免疫调节中的作用提供了新的视角。并且为使用MSCs治疗自身免疫性疾病（如银屑病、狼疮性肾炎、炎症性肠病）提供了新的策略，有助于优化临床治疗方案。此外，本研究还为解析MSCs的“shotgun model”和“hit-and-run”作用模式提供了支撑。
中国药科大学倪奇博士与曾珠为本文共同第一作者。此外，该工作得到了多个国内研发团队的合作支持，感谢江苏睿源生物科技有限公司王婧、易克政、刘青、陈洋，江苏省中医院陶羽副教授、中国医学科学院皮肤病研究所/江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室朱永成老师亦对本研究做出了重要贡献。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39251573/
撰稿 | 黄 玲
编辑 | 陈蓦珊
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