不对称单原子骨架编辑是一种重要的策略，它能够通过不需要多步合成的方式，直接实现不对称化合物之间的转化，因此成为了当前有机化学和药物化学中的研究热点。随着对分子结构多样性和药物设计需求的不断增长，不对称骨架的精确编辑变得愈加重要。然而，现有的不对称骨架编辑方法仍面临一定的挑战，特别是在异芳烃的不对称骨架编辑方面，难以实现高效的对映体选择性和区域选择性。尤其是通过单原子插入进行异芳烃骨架编辑时，由于碳原子插入反应的区域选择性和对映选择性控制困难，限制了其在药物发现中的应用潜力。
有鉴于此，东北师范大学刘兆洪/毕锡和等人在Nature Chemistry期刊上发表了题为“Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles”的最新论文。他们提出了通过不对称碳原子插入的方式进行吲哚和吡咯的脱芳构化骨架编辑，从而克服了传统方法中的一些局限性。
具体而言，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作为卡宾前体，经过铑催化的不对称碳原子插入反应，成功地将平面氮杂芳烃转化为具有三氟甲基化四面体立体中心的六元氮杂环，并且能够实现对映体差异性合成。这一方法的提出不仅解决了异芳烃骨架编辑的对映体选择性问题，还展示了其在药物类似物合成和衍生化中的重要应用价值。。
（1）实验首次实现了吲哚和吡咯的对映体差异性脱芳构化骨架编辑，得到了具有三氟甲基化四面体立体中心的六元氮杂环化合物。该反应通过不对称碳原子插入的方法，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作为卡宾前体，在平面氮杂芳烃上实现了骨架编辑。
（2）实验通过铑催化的碳原子插入反应，成功实现了吲哚和吡咯的脱芳构化，并生成了具有三氟甲基取代的四面体立体中心的六元氮杂环。这种策略提供了一种简便的途径，能够合成对映体丰富的目标化合物，且具有较高的反应范围。通过反应范围的广泛评估、产物衍生化实验和药物类似物的合成，展示了该方法的合成实用性和灵活性。
（3）机制研究表明，反应中的环丙烷化步骤在初始阶段起到了重要作用，是获得高对称选择性的关键因素。这一研究为单原子骨架编辑提供了一种新的不对称策略，预计将在芳香化合物的催化不对称脱芳构化和单原子骨架编辑领域产生广泛影响。
图1：吲哚/吡咯不对称骨架编辑反应-研究背景。
图2：手性催化剂的筛选。
图3：吲哚不对称单原子骨架编辑反应的底物扩展。
图4：克级合成和衍生化实验。
图5：吡咯不对称单原子骨架编辑反应研究。
图6：对照实验和DFT计算分析。
本文的研究展示了一种创新的Rh催化的不对称单碳原子骨架编辑策略，成功地实现了吲哚和吡咯的异构化反应，并且在反应过程中展现了高选择性的化学、区域和对映选择性。这一成果不仅为异芳烃的对映体选择性骨架编辑提供了新的思路，还揭示了CADA反应与单原子骨架编辑的结合潜力。
通过细致的机理研究，作者证明了反应通过环丙烷化与区域选择性开环的顺序过程进行，且在保持配置的同时实现了高效的对映体诱导。这些发现对催化剂设计、反应机制的深入理解以及实际应用具有重要启示。例如，采用含氮杂环的结构作为底物，能够广泛适用于药物分子的合成或天然产物的修饰。
这一策略不仅提供了简便有效的合成路线，也为不对称催化的进一步发展提供了理论依据，可能成为未来不对称反应和骨架编辑领域中的一个重要工具，特别是在生物活性分子的设计和合成中。
Zhang, X., Song, Q., Liu, S. et al. Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01680-0
