陈怡宁,张慧,康俊伟,等.原位肝移植后发生早期急性肾损伤危险因素及预后分析[J].中华消化外科杂志,2024,23(7):952-960. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240606-00281.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第7期，欢迎点击文末“阅读原文”下载、引用![]()
潘熊熊教授![]()
陈怡宁医师陈怡宁1 张慧2 康俊伟1 郑智滢1 刘新阳1 潘熊熊11南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，南京 目的 分析原位肝移植后发生早期急性肾损伤（AKI）的危险因素和预后。方法 采用回顾性研究方法。收集2016年1月至2020年1月南京医科大学第一附属医院收治的340对行原位肝移植供者及受者的临床病理资料；供者男262例，女78例；受者男268例，女72例，年龄为（51±11）岁。340例受者中，217例术后未发生早期AKI设为非AKI组，123例术后发生早期AKI设为AKI组。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的计量资料以M（IQR）表示，组间比较采用Mann‑Whitney U检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验。等级资料比较采用非参数检验。多因素分析采用二元Logistic回归模型前进法。采用R软件及其RMS软件包（R3.6.1）构建列线图预测模型。采用受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）验证预测模型的效能，Bootstrap法对预测模型进行内部验证。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。结果 （1）非AKI组和AKI组供者及受者术前临床特征比较。非AKI组和AKI组供者超重比较，差异有统计学意义（P<0.05）。非AKI组和AKI组受者术前高血压、病毒性肝炎、病理学类型、国际标准化比值、纤维蛋白原、血小板、血红蛋白、贫血比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）非AKI组和AKI组受者手术情况比较。非AKI组和AKI组受者术中尿量、术中出血量、灌注后血清钾峰值、大量输血、术中输注血浆、术中输注冷沉淀、使用氨甲环酸比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。（3）术后发生早期AKI的影响因素和列线图预测模型的构建及评价。多因素分析结果显示：供者超重，受者术前高血压、非病毒性肝炎、术前血小板重度减少、术中尿量、灌注后严重低血压、灌注后血清钾峰值、术中输注血浆是术后发生早期AKI的独立危险因素（优势比=1.982，3.365，0.519，3.615，0.169，2.480，1.500，1.001，95%可信区间为1.160~3.388，1.649~6.865，0.293~0.917，1.358~9.621，0.061~0.464，1.246~4.934，1.003~2.243，1.000~1.001，P<0.05）。根据多因素分析结果，构建术后发生早期AKI列线图预测模型。受试者工作特征曲线结果显示：AUC为0.769（95%可信区间为0.717~0.820）。校准曲线结果显示：列线图预测结果与实际情况拟合良好，平均绝对误差=0.016。（4）非AKI组和AKI组受者预后情况比较。非AKI组和AKI组受者术后降钙素原峰值、B型脑钠肽峰值、重症监护室时间、机械通气时间、再插管比较，差异均有统计学意义（Z=-4.836，-5.652，-5.861，-6.533，χ²=14.676，P<0.05）。340例受者均获得随访，其中肝细胞癌受者中，非AKI组和AKI组术后6个月生存率分别为87.8%和75.6%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=4.010，P<0.05），总生存率分别为46.7%和56.1%，两者比较，差异无统计学意义（χ²=0.047，P>0.05）；良性肝病受者中，非AKI组和AKI组术后6个月生存率分别为89.8%和78.0%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=6.401，P<0.05），总生存率分别为81.4%和68.0%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=4.452，P<0.05）。结论 供者超重，受者术前高血压、非病毒性肝炎、术前血小板重度减少、术中尿量、灌注后严重低血压、灌注后血清钾峰值高、术中输注血浆过多是原位肝移植受者术后发生早期AKI的独立危险因素；其列线图预测模型有较好临床应用价值。良性肝病受者中，非AKI组受者术后6个月生存率和总生存率均优于AKI组。原位肝移植；急性肾损伤；危险因素；列线图；预测
终末期肝病是指由多种原因导致的进行性不可逆肝脏损害，常规内外科治疗效果欠佳，致病原因中成人以肝炎、肝硬化和肝癌为主，儿童则以先天性、代谢性疾病为主，肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效手段。但肝移植后易合并多种并发症，影响受者预后［1］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是肝移植后常见并发症之一［2］。目前对肝移植后发生早期AKI危险因素的认识仍存在争议，且缺乏有效预测高危受者的工具。本研究回顾性分析2016年1月至2020年1月我院收治的340例原位肝移植受者的临床病理资料，分析其术后发生早期AKI的危险因素和预后。
资料与方法
采用回顾性研究方法。收集340对行原位肝移植供者及受者的临床病理资料；供者男262例，女78例；受者男268例，女72例，年龄为（51±11）岁。340例受者中，217例术后未发生早期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）设为非AKI组，123例术后发生早期AKI设为AKI组。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为2023-SR‑827。受者及家属均签署知情同意书。
纳入标准：接受心脏死亡供者的原位肝移植受者。
排除标准：（1）术前有肾功能不全或有肾移植术史的受者。（2）二次肝移植受者。（3）急性或爆发性肝衰竭受者。（4）多脏器联合移植术受者。（5）术前及术后1周内血清Cr缺失的受者。
观察指标：（1）非AKI组和AKI组供者及受者术前临床特征比较。（2）非AKI组和AKI组受者手术情况比较。（3）术后发生早期AKI的影响因素和列线图预测模型的构建及评价。（4）非AKI组和AKI组受者预后情况比较。
评价标准：术后早期AKI的诊断标准依据改善全球肾脏病预后组织以及国际腹水俱乐部的建议进行定义［3-5］。将移植后1周内测得的血清Cr峰值与术前最临近移植时间的血清Cr值（基线值）进行比较。术前无肾功能不全，且术后血清Cr峰值≥1.5倍Cr基线值诊断为术后早期AKI。灌注后严重低血压定义为移植肝再灌注后30min内发生收缩压≤80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。供者超重定义为：供者BMI≥25 kg/m2。术前PLT正常定义为PLT≥100×109/L，轻度减少定义为PLT为（50~100）×109/L，中度减少定义为PLT为（30~50）×109/L，重度减少定义为PLT值<30×109/L；贫血定义为男性Hb<120 g/L，女性Hb<110g/L；终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分=3.78*Ln（TBil）+11.2* Ln（INR）+9.57*Ln（血清Cr）+6.43*（病因：胆汁性或酒精性0，其他1），MELD评分越高，其风险越大，生存率越低。大量输血定义为输入RBC≥7U。
采用电话随访和门诊复查的方式进行随访。术后每6个月对受者进行1次电话随访并评估其生存状态。随访时间截至2023年3月。
应用SPSS 26.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的计量资料以M（IQR）表示，组间比较采用Mann‑Whitney U检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验。等级资料比较采用非参数检验。多因素分析采用二元Logistic回归模型前进法。采用R软件及其RMS软件包（R3.6.1）构建列线图预测模型。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）的曲线下面积（area under curve，AUC）验证预测模型的效能，Bootstrap法对预测模型进行（B=1000 repetitions，boot）内部验证。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、非AKI组和AKI组供者及受者术前临床特征比较非AKI组和AKI组供者超重比较，差异有统计学意义（P<0.05）；年龄、ALT、AST、TBil比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
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非AKI组和AKI组受者术前高血压、病毒性肝炎、病理学类型、国际标准化比值、纤维蛋白原、PLT、Hb、贫血比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；性别、年龄、BMI、糖尿病、血清Cr、钠离子浓度、钾离子浓度、血糖、TBil、Alb、MELD评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
非AKI组和AKI组受者术中尿量、术中出血量、灌注后血清钾峰值、大量输血、术中输注血浆、术中输注冷沉淀、使用氨甲环酸比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；手术时间、无肝期时间、腹水、灌注前血糖峰值、灌注后血糖峰值、灌注前血清钾峰值、机洗红细胞、术中输注Alb、术中输注晶体液、术中液体总入量、使用右美托咪定比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。三、术后发生早期AKI的影响因素和列线图预测模型的构建及评价多因素分析结果显示：供者超重，受者术前高血压、非病毒性肝炎、术前PLT重度减少、术中尿量、灌注后严重低血压、灌注后血清钾峰值高、术中输注血浆是术后发生早期AKI的独立危险因素（P<0.05）。见表4。根据上述临床因素构建术后发生早期AKI列线图预测模型（图1）。ROC结果显示：AUC为0.769（95%CI为0.717~0.820）。见图2。校准曲线结果显示：列线图预测结果与实际情况拟合良好，平均绝对误差=0.016。见图3。非AKI组和AKI组受者术后降钙素原峰值、B型脑钠肽峰值、IUC时间、机械通气时间、再插管比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。340例受者均获得随访，其中肝细胞癌受者中，非AKI组和AKI组受者术后6个月生存率分别为87.8%和75.6%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=4.010，P=0.045），总生存率分别为46.7%和56.1%，两者比较，差异无统计学意义（χ²=0.047，P=0.829）；良性肝病受者中，非AKI组和AKI组受者术后6个月生存率分别为89.8%和78.0%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=6.401，P=0.011），总生存率分别为81.4%和68.0%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=4.452，P=0.035）。见图4。AKI是肝移植后常见并发症之一［2，6-7］。有研究结果显示：肝移植后1周内，高达52%的受者发生AKI［8］。本研究中原位肝移植后早期AKI的发生率低于其他文献报道。这可能与本研究排除了术前已存在肾功能不全受者有关。本研究结果显示：供者超重是肝移植受者术后发生早期AKI的独立危险因素。超重容易导致供肝脂肪变，脂肪肝是常见的边缘性供肝。边缘性肝移植受者术后血清Cr水平高于非边缘性供肝移植受者［9］。脂肪变的肝脏耐缺氧能力较差，再灌注后容易释放促炎因子，引起全身性炎症反应，直接引起肾脏内皮细胞损伤［10］。重度脂肪肝的供肝移植后功能恢复延迟，肝脏无功能和AKI的发生率都高于轻中度及无脂肪肝供肝［11］。且供肝脂肪变性与缺血再灌注损伤的发生显著相关，而缺血再灌注损伤是肝移植后AKI的独立危险因素［12-14］。供肝再灌注后移植物和受者免疫系统即刻释放血管活性物质和促炎因子，以及低温，心肌抑制因子产生过多，电解质酸碱平衡失调等原因，导致心输出量减少，全身血管阻力和心率下降，从而引起灌注后严重低血压［15-16］。严重低血压导致肾脏灌注压下降，以及为了维持重要脏器的血供使用缩血管药物引起肾血管收缩，会使肾血流量锐减，促进AKI的发生。临床上常用的肝脏保存液中钾离子浓度较高，若冲洗不充分，再灌注时高浓度的钾离子可迅速进入循环导致高钾血症。高血钾会抑制心肌收缩力，促进再灌注后严重低血压发生。血钾及乳酸的升高也是肾脏缺血及肾功能不全的早期标志。近期研究发现供肝洗出液钾离子浓度（FFK或eK）可以预测重度再灌注综合征的发生［16］。高钾血症和AKI两者相互影响，通过预防和纠正高钾血症可以对AKI的发生做出早期判断和干预。本研究发现受者术前高血压、PLT重度减少、术中血浆输注过多及尿量减少均是肝移植后发生AKI的独立危险因素。这与既往研究观念一致［17-21］。高血压病导致受者肾脏超微结构改变，进而引起肾血流量和肾小球滤过率降低。这类受者术中的血压更难维持稳定，亦加重肾脏损伤［22］。PLT在凝血和炎症中起着关键作用。PLT减少常导致术中出血量增加，影响肾脏灌注；输注过程中PLT活化可能导致促炎反应、发热性非溶血反应等，加重肾脏损伤［23］。术中血浆输入过多，患者术中存在大量失血和（或）凝血功能异常，增加术后AKI的发生风险；且血浆经过长时间的体外储存后会产生大量促炎物质，容易加剧肾血管收缩和炎症反应。术中尿量减少常是肾脏灌注不足的表现，与术后AKI发生显著相关［24-25］。大量有害成分不能通过尿液排出体外，同时术中输入库存血中的有形成分也会堆积在肾脏中，加重肾脏损伤。故术中应加强尿量监测，改善肾灌注，以及使用利尿剂等方式及时纠正尿量减少。相对于非病毒性肝炎受者，病毒性肝炎受者肝移植后急性排斥反应发生较少。有研究结果显示：慢性乙型病毒性肝炎受者因为长期肝炎病毒的刺激，树突状细胞的成熟和功能受损，导致免疫耐受性增加，常表现出更低的急性细胞排斥反应。急性排斥反应会引起全身免疫系统的激活和炎症反应，促进AKI的发生［26‑27］。相对非AKI组受者，AKI组受者原位肝移植后炎症指标、心衰指标、ICU停留时间、机械通气时间、再插管等预后指标均更差。生存分析结果显示：在良性肝病受者中，非AKI组受者术后6个月生存率及总生存率均优于AKI组。肝细胞癌受者中，非AKI组受者术后6个月生存率优于AKI组。这表明术后发生早期AKI对受者的预后有显著负面影响。本研究中，肝细胞癌受者中，两组总生存率比较，差异无统计学意义，这可能与其远期死亡多因肝癌复发所致，相对弱化了术后早期AKI对这类受者术后总生存率的影响。本研究的局限性：（1）尽管血清Cr是目前临床应用最为广泛的评价肾功能的标志物，但与正常人群比较，终末期肝病受者血清Cr生成减少，导致术前合并肾功能不全受者，血清Cr可能表现为正常或仅稍微增加。因此，采用血清Cr作为AKI的诊断标准可能无法完全排除术前潜在肾功能不全的受者。（2）本研究为单中心、回顾性研究，可能存在未测量混杂因素。因此，还需要多中心、大宗病例的前瞻性研究进一步验证。综上，供者超重，受者术前高血压、非病毒性肝炎、术前PLT重度减少、术中尿量少、灌注后严重低血压、灌注后血清钾峰值高、术中输注血浆过多是原位肝移植受者术后发生早期AKI的独立危险因素；其列线图预测模型有较好临床应用价值。良性肝病受者中，非AKI组受者术后6个月生存率和总生存率均优于AKI组。作者贡献声明 陈怡宁：临床试验设计，数据分析，起草文章，伦理申请；张慧、康俊伟、郑智滢、刘新阳：查阅文献，收集数据；潘熊熊：研究设计与指导，论文审阅与修改，研究经费支持详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
