导读
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
手性七元和八元环化合物是一类极为重要的化合物。其中，muscarinic受体拮抗剂Telenzepine的一种对映体和默克公司的MK-7725类似物，两者都具有手性七元环的高构型稳定性（Figure 1a）。然而，对于手性七元和八元环化合物的合成，通常涉及手性拆分，从而使原子经济性偏低。同时，手性、构象刚性的中等大小杂环在药物开发中的潜力受到环形成步骤中的阻碍。并且，为了获得所需的构型稳定性，需将具有空间要求基团的前体环化，从而增加目标环的环张力。这种张力产生了分子间低聚的竞争，损害单体环化产物的形成（Figure 1b，top row）。因此，对于相应的不对称方法极具难度。
目前，大多数现有的不对称策略都集中在预成型环的去对称化反应。2022年，Smith课题组（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14790.）开发了一种抗衡离子介导对映汇聚性合成轴手性中环的方法，涉及通过SN2机理进行不对称环化的过程，并具有点手性和固有手性特征。2024年，闫海龙（Angew. Chem., Int. Ed. 2024, No. e202416873.）团队报道了一种通过催化不对称[4+4]环加成反应，实现了手性八元环化合物的合成。尽管如此，对于通过不对称环化制备固有手性七元环化合物，目前尚未有相关的研究报道。
基于上述的讨论，Miller团队着手开发一种基于底物预组织的策略，用于在温和条件下对这类分子进行环化的立体控制（Figure 1b，bottom row）。值得注意的是，Miller团队发现，由于其依赖于与不同底物上相同官能团的相关关键相互作用，亚氨基膦催化剂可以通过SNAr和SN2机理分别对不同环的合成进行立体控制（Figure 1c）。为了解决这一具有挑战性的环化问题，需寻找一种最佳的预组织模板，即（1）以最大化分子内反应性的方式排列反应基团，而不是分子间低聚反应（Figure 1b，1d，1e）。（2）通过设计一种受阻的起始底物来部分补偿产品环张力。考虑到二苯并二氮䓬酮（dibenzodiazepinones）的合成目标，Miller团队设想起始底物上的中心N-烷基、N-芳基酰胺可以提供所需的构象偏差，以有利于侧芳环的s-cis构象（Figure 1d）。此外，断开连接的选择决定了环化反应中底物预组织的程度，从而决定了它们在正向意义上的可行性（Figure 1e）。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
其次，作者以2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 2a）。当以亚氨基膦衍生物1e（10 mol %）作为催化剂，CaO（2.0 equiv）作为添加剂，在甲苯溶剂中室温反应24 h，可以88%的收率得到七元环产物3a，er为92:8。同时，作者还对合成七元环产物的底物范围进行了扩展（Figure 2b）。当底物2中的R1同时含有-NO2/-Cl或-NO2/-Br时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3b（收率为83%，er为94:6）和3d（收率为90%，er为89:11）。然而，当底物2中的R4为-Cl时，仅获得11%收率的产物3c，er为87:13。当底物2中的R5为-(4-CF3)C6H4时，可以95%的收率得到产物3e，er为89:11。当底物2中的R3为-Ph时，可以69%的收率得到产物3f，er为86:14。当底物2中的R2为-Pr时，可以95%的收率得到产物3g，er为83:17。然而，当底物2中的R1同时含有-NO2/-Me时，反应未能有效的进行，如3h。
此外，通过对反应条件的再次优化后发现，当亚氨基膦衍生物1e（5 mol %）作为催化剂，K2CO3（2.0 equiv）作为碱，在EtOAc溶剂中-20 oC反应24 h，可以98%的收率得到八元环产物5a，er为96:4。同时，作者还对合成八元环产物的底物范围进行了扩展（Figure 2c）。当底物4中的R5为-Br时，可以62%的收率得到产物5b，er为95:5。当底物4中的R2为-Pr时，可以92%的收率得到产物5c，er为94:6。当底物4中的R4为-Cl时，可以96%的收率得到产物5d，er为92:8。当底物4中的R5为-(4-CF3)C6H4时，可以91%的收率得到产物5e，er为92:8。当底物4中的R1为-Br时，可以97%的收率得到产物5f，er为89:11。值得注意的是，通过该策略，还合成了了九元环产物5g，er为50:50。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对SNAr与SN2反应的机理进行了相关的理论计算研究（Figure 3）。通过2a参与SNAr反应的计算结果表明，过渡态（TS1）作为SNAr的速率和对映选择性决定步骤（Figure 3a）。同时，催化剂和底物的局部偶极子分别在整体偶极子最小化互补意义上相反。SN2反应也是如此，其中部分负氯原子位于亚氨基膦基团附近，尽管产物“cup”的相反对映异构体在能量上是优选的（Figure 3b）。事实上，过渡态电偶极子的大小与过渡态的相对稳定性无关，因为有利的非对映异构体构建并不总是具有最小电偶极子的构建。
总结
