导读
近年来，多肽药物的高通量筛选平台取得了长足进步，如细胞展示和无细胞展示技术，进一步加速了高亲和力多肽配体的识别和发现。然而，通过生物展示技术筛选得到的苗头肽大多由天然氨基酸构成，通常面临着膜渗透性差、口服生物利用度低以及体内稳定性不佳等成药性问题，在一定程度上限制了多肽药物的发现、发展与应用。目前，通过合成拟肽或后期修饰来实现修饰肽的合成，可为多肽先导化合物成药性优化与筛选提供有效的解决方案。多肽分子兼具多种化学反应活性官能团的特点，在为多肽分子组合精准模块化修饰提供机会的同时，也带来了相应的挑战，比如选择性难以控制、修饰精准性差、反应效率低等。此外，修饰后的高通量筛选技术仍然十分欠缺，限制了该领域的快速发展。
面对上述挑战，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所/兰州大学王锐院士团队创新性地开发了一种酪氨酸-1,2,3-三嗪连接策略（Tyrosine-Triazine-Ligation, YTL），该策略通过结合SNAr和IEDDA反应的“一锅两步”过程构建新的连接（吡啶和嘧啶），促进含Tyr肽的模块化后修饰，为多肽结构的多样性提供了新的可能，并在抗菌短肽成药性优化中得到了验证和应用。该策略简单、高效、实用，反应模块商业可得或制备简单，完美契合模块化后修饰的需求。
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