心血管疾病流行病学|中国60岁及以上老年人群累积体质指数与认知功能的关联

随着全球人口老龄化加剧，认知障碍已成为日益严重的公共卫生问题 ^［ 1 ］ 。认知障碍是指以包括轻度认知障碍和痴呆为主的不同程度大脑认知功能减低 ^［ 2 ］ ，是老年人功能衰退最明显表现之一。据估计，2050年全球痴呆患病人数将达到1.528亿，影响23.5%和30.5%的85岁及以上男性和女性 ^［ 3 ］ 。而2015—2018年间，我国≥60岁老年人经年龄和性别调整的轻度认知障碍、痴呆症患病率已达到15.5%与6.0% ^［ 4 ］ ，带来了巨大的疾病负担和经济负担 ^{［ 5 , 6 ］} ，老年痴呆防治已成为促进我国健康老龄化的重要一环。研究表明，高体质指数（body mass index，BMI）是认知功能受损的重要疾病负担归因 ^{［ 3 ， 7 ］} 。既往研究基于单时点BMI，报告了BMI对认知功能影响的不一致结论。在中年人群和老年人群中分别报告了肥胖对认知功能的不良影响 ^{［ 8 , 9 ］} 和潜在保护效应 ^{［ 10-12 ］} ，部分研究提示了老年人群中的阴性关联 ^［ 13 ］ 。然而，由于肥胖为长期积累的慢性过程，BMI的累积效应反映了长期保持一定BMI或BMI波动的综合水平，比BMI单时点监测值更能反映超重和肥胖的负荷与结局的关联。既往研究提示，痴呆发生前BMI轨迹呈现下降趋势 ^［ 14 ］ ，尤其在≥75岁老年人中，维持BMI≥30 kg/m ²与认知评分更慢的下降速度有关 ^［ 15 ］ ，年龄的潜在调节作用提示了关注不同年龄段人群BMI对认知能力影响的重要性。因此，本研究基于中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China，China-PAR）重复测量BMI资料，探讨老年人群累积BMI与认知功能的关系，尤其关注不同年龄段的关联趋势，以期为我国老年人群认知障碍防控提供更准确的参考依据。

研究对象来自China-PAR，该队列包括4个子队列：（1）中国心血管流行病学多中心协作研究（China Multi-Center Collaborative Study of Cardiovascular Epidemiology，China MUCA）1992—1994，采用整群随机抽样在全国9个调查点抽取35~59岁人群，基线共14 392人，于1996—2004年每2年随访1次（仅确定随访终点疾病状态而未进行体格检查），并于2012—2015年和2018—2021年随访；（2）China MUCA 1998，采用整群随机抽样在全国11个调查点抽取35~59岁人群，基线共11 480人，于2007—2008年、2012—2015年和2018—2021年随访；（3）中国心血管健康多中心研究（International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia，Inter Asia），2000—2001年采用四阶段整群随机抽样在全国南、北方各抽取五个省市，各省市抽取1个城市、农村地区，各地区抽取800名35~74岁的全国代表性人群，基线共15 540人，于2007—2008年、2012—2015年和2018—2021年随访；（4）中国代谢综合征社区干预研究暨中国家庭健康研究（Community Intervention of Metabolic Syndrome in China Chinese Family Health Study，CIMIC），2007—2008年采用整群随机抽样法在农村地区招募18岁及以上研究对象，基线共86 428人，于2012—2015年和2018—2021年随访。以上China-PAR子队列相关研究设计已在既往文献中详细描述 ^［ 16 ］ 。

2018年1月1日至2021年12月31日随访期间，由经过培训并考核合格的研究人员采用简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）对China-PAR队列29 665名≥60岁老年人进行认知功能调查。本研究中，排除MMSE量表数据不完整者1 930名以及BMI数据缺失导致无法计算10年加权累积BMI者（研究对象应具有至少2次BMI测量值）508名，最终27 227名研究对象纳入分析。本研究通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（批件号：2018-1062），所有研究对象均签署书面知情同意书。

研究对象的基本信息由经过统一培训的调查人员在严格质量控制下通过问卷调查、体格检查及实验室检查收集。首先，研究对象人口学特征由调查人员采用统一标准化调查问卷收集，包括年龄、性别、受教育水平、婚姻状况、家庭人均月收入、吸烟情况、饮酒情况、体力活动、膳食情况、睡眠时长、近两周服用降压药物等自我报告信息。此外，采用标准测量方法对研究对象进行体格检查，包括身高、体重、血压等。研究对象身穿轻便衣服，赤脚竖直站立，使用统一长度和最小刻度的标准化软卷尺测量站立高度，使用统一标准化台秤测量体重，均取2次测量平均值，根据体重（kg）/身高 ²（m ²）计算BMI。血压采用经项目组统一校正的医用电子血压计［欧姆龙（大连）有限公司，HBP1300型］测量，测量坐位休息5 min后的坐姿右臂血压，取3次测量平均值。同时，由专业护士按照标准操作流程采集调查对象10 h空腹静脉血标本，按照统一操作手册立即在4 ℃或室温下以2 000× g离心10 min。血样均通过冷链转运并保存于中国医学科学院阜外医院中心实验室，按照标准方案统一对各项指标进行测定。采用酶法测定血糖、血脂。最终，所有资料由现场协作单位进行专人核查。研究过程中，由中国医学科学院阜外医院进行现场督导保证研究质量。

研究对象累积BMI是指过去一段时间内各检查时间点BMI的加和，通过BMI-时间曲线下面积量化，考虑了一段时间内BMI的波动，具体计算方法为：首先计算连续2次检查的平均BMI，然后乘以这2次检查的间隔年数，最后将所有乘积项求和得到研究对象总随访期间的累积BMI ^{［ 17 , 18 ］} 。由于子队列BMI测量次数差异，为方便后续分析，在对各队列分别计算累积BMI后，按照研究对象总随访时间进行标准化处理，以（×10年/总随访年）为权重统一计算10年加权累积BMI ^［ 19 ］ 。China MUCA 1998与Inter Asia队列中，累积BMI=［（BMI _time1+BMI _time2）/2×Δtime1~2+（BMI _time2+BMI _time3）/2×Δtime2~3+（BMI _time3+BMI _time4）/2×Δtime3~4］/Δtime1~4×10。China MUCA 1992—1994与CIMIC队列中，累积BMI=［（BMI _time1+BMI _time2）/2×Δtime1~2+（BMI _time2+BMI _time3）/2×Δtime2~3］/Δtime1~3×10。其中，BMI _time1、BMI _time2、BMI _time3、BMI _time4代表第1次至第4次BMI测量值，Δtime1~2、Δtime2~3、Δtime3~4、Δtime1~4、Δtime1~3代表为对应BMI测量时间的间隔年。

研究对象认知功能由经过培训、考核合格的调查人员利用MMSE量表进行评估。MMSE是一项全面、准确、迅速地反映老年人认知功能有无衰退的常用简易筛查量表 ^［ 20 ］ ，广泛用于临床实践，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆和语言5个维度，共30个条目，总分30分，得分越高，认知功能越好 ^［ 21 ］ 。依据教育水平与MMSE得分界定认知功能状态。MMSE得分≤17分的文盲人群、MMSE得分≤20分的小学学历人群、MMSE得分≤24分的中学或以上学历人群被定义为认知功能受损组，反之，MMSE得分高于上述标准的人群被定义为认知功能正常组 ^{［ 2 ， 22 ］} 。基线调查时，未评测研究对象认知功能。

本研究候选协变量包括队列、性别、年龄、受教育水平、家庭人均月收入、婚姻状况、睡眠水平、体力活动状况、膳食情况、饮酒情况、吸烟情况、收缩压、自报降压药物使用、高血压情况、空腹血糖、糖尿病情况、总胆固醇、血脂异常情况、是否患有心血管疾病 ^［ 23 ］ 等。受教育水平根据自报文化程度划分为高中以下或高中及以上；婚姻状况根据自报信息划分为在婚（结婚/同居）或其他（丧偶/离婚/分居/未婚）；家庭人均月收入根据自报信息划分为1 000元以下或1 000元及以上 ^{［ 24 , 25 ］} 。吸烟情况根据自报一生中未曾吸烟或吸过少于100支（约5包）烟以及当前不吸烟定义为不吸烟；饮酒情况根据过去1年中，自报每周至少饮酒1次定义为饮酒 ^［ 19 ］ ；体力活动根据自报体力活动类型与时长划分为理想或不理想，每周至少150 min中等强度身体活动，或每周至少75 min高强度身体活动，或等量的中强度和高强度体力活动的组合定义为理想 ^［ 26 ］ ；膳食情况根据自报过去1年中，蔬菜水果摄入量≥500 g/d、鱼类摄入量≥200 g/周、红肉摄入量75 g/d、豆制品摄入量≥125 g/d、茶摄入量≥50 g/月中满足至少2条定义为理想 ^［ 27 ］ ；睡眠时长根据过去1年中自报每日睡眠总时长划分为7 h、7~8 h、≥9 h ^［ 26 ］ 。高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg和（或）近2周服用降压药物 ^［ 28 ］ ；血脂异常定义为总胆固醇≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.3 mmol/L和（或）高密度脂蛋白胆固醇1.0 mmol/L和（或）低密度脂蛋白胆固醇≥4.1 mmol/L和（或）近2周服用降脂药 ^［ 29 ］ ；糖尿病定义为空腹血糖≥7 mmol/L和（或）应用降糖药物 ^［ 30 ］ 。

采用Access 2003建立数据库，数据经双录入核对和逻辑核对。采用SAS 9.4和R 4.3.2软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量以 x¯±s表示，组间比较采用独立样本 t检验；分类变量以例数（%）表示，组间比较采用χ²检验。首先，基于多元线性回归分析，估计10年加权累积BMI水平每增加10 kg/m²与认知评分的关联β值（95% CI）。根据10年加权累积BMI，将研究对象分别按185、185~239、240~279、≥280 kg/m²划分为4组，评估各组认知评分的估计边际均值。同时，以最低水平组（185 kg/m²）作为参照，计算更高累积BMI组认知水平均值差异的 P值。其次，基于多元logistic回归模型估计10年加权累积BMI每增加10 kg/m²与认知功能受损的关联，以及以最低水平组（185 kg/m²）作为参照时，更高累积BMI分组认知功能受损的 OR值（95% CI）。基于2018—2021年协变量构建2个模型：模型1为粗模型；模型2（主模型）为完全调整模型，调整队列、性别、年龄、患高血压、糖尿病、血脂异常及现患心血管疾病情况、受教育水平、收入水平、婚姻状况、睡眠、体力活动、膳食、吸烟以及饮酒状况。此外，根据赤池信息准则，选择具有4个节点的限制性立方样条模型（restricted cubic spline，RCS），在累积BMI第0.5至99.5百分位数范围内绘制暴露-反应曲线，检验上述关联的非线性，并根据潜在BMI临界值进行分段分析。以上分析均在总人群及60~64、65~69、70~74、≥75岁等不同年龄段人群中进行。敏感性分析包括调整收缩压、服用降压药情况、空腹血糖、总胆固醇等协变量。双侧检验，检验水准α=0.05。

纳入研究对象年龄为（72.3±5.8）岁，男性10 639名（39.1%）。其中，认知功能调查共报告4 171例（15.4%）认知功能受损者，年龄（75.7±6.6）岁，男性1 318例（31.6%）。与认知功能正常组相比，认知功能受损组年龄更大，女性、高中以下学历、家庭人均月收入1 000元、丧偶/离婚/分居/未婚占比更高，而理想体力活动、理想膳食、吸烟、饮酒、每日睡眠总时长7~8 h比例更低（均 P＜0.05）。详见 表1 。

研究对象MMSE得分为（24.9±6.8）分。多因素调整的线性回归分析显示，累积BMI185、185~239、240~279、≥280 kg/m ²组MMSE评分估计边际均值（95% CI）分别为25.6（25.1~26.2）、26.1（25.8~26.4）、26.6（26.3~26.9）、27.0（26.6~27.3）分。RCS曲线提示，随累积BMI增加，认知评分先增加后趋于平稳。以280 kg/m ²为累积BMI临界值进行分段分析，累积BMI280 kg/m ²时，累积BMI与认知评分呈现正相关（β=0.095，95% CI：0.060~0.130）；累积BMI≥280 kg/m ²时，提示两者不相关（β=-0.105，95% CI：-0.212~0.001）。详见 图1 与 表2 。

图1 10年加权累积BMI与认知评分的暴露-反应关系曲线 A：总人群10年加权累积BMI与认知评分的关联；B：各年龄组人群10年加权累积BMI与认知评分的关联

注：BMI为体质指数；采用第0.5到99.5百分位数范围内10年加权累积BMI绘制暴露-反应曲线；限制性立方样条模型节点数为4；调整队列、性别、年龄、高血压、血脂异常、糖尿病、现患心血管疾病、受教育水平、收入水平、婚姻状况、睡眠水平、体力活动状况、膳食情况、饮酒情况、吸烟情况

年龄分层结果显示，60~64岁、65~69岁组人群中，随累积BMI增加，认知评分呈现“先平稳后下降”趋势。当累积BMI280 kg/m²时，60~64岁和65~69岁组累积BMI每增加10 kg/m²与MMSE评分关联β值（95% CI）分别为-0.012（-0.124~0.100）和0.087（0.037~0.137）；当累积BMI≥280 kg/m²时，各年龄组关联β值（95% CI）分别为-0.493（-0.887~-0.099）和-0.190（-0.342~-0.037）。70~74岁组中，随累积BMI增加，认知评分呈现“先增加后趋于平稳”趋势。当累积BMI280 kg/m²时，β值（95% CI）为0.105（0.045~0.166）；当累积BMI≥280 kg/m²时，β值（95% CI）为-0.129（-0.315~0.057）。≥75岁组中，随累积BMI增加，认知评分呈增加趋势，累积BMI每增加10 kg/m²与MMSE评分关联β值（95% CI）为0.132（0.074~0.190）。见 图1 与 表2 。

多因素logistic回归模型显示，与最低BMI相比，累积BMI增加与认知功能受损发生风险降低相关。与累积BMI185 kg/m ²组相比，185~239、240~279、≥280 kg/m²组发生认知功能受损的 OR（95% CI）分别为0.827（0.674~1.021）、0.677（0.549~0.839）、0.586（0.465~0.742）。RCS曲线提示，当累积BMI280 kg/m²时，累积BMI与认知功能受损发生风险呈负相关，10年加权累积BMI每增加10 kg/m ²与认知功能受损发生风险关联 OR值（95% CI）为0.962（0.946~0.978）；当累积BMI超过280 kg/m²时，曲线呈现平稳趋势，两者关联 OR值（95% CI）为1.047（0.992~1.102）。见 图2 与 表3 。

图2 10年加权累积BMI与认知功能受损暴露-反应关系曲线 A：总人群10年加权累积BMI与认知功能受损的关联；B：各年龄组人群10年加权累积BMI与认知功能受损的关联

注：BMI为体质指数；采用第0.5到99.5百分位数范围内10年加权累积BMI绘制暴露-反应曲线；限制性立方样条模型节点数为4；调整队列、性别、年龄、高血压、血脂异常、糖尿病、现患心血管疾病、受教育水平、收入水平、婚姻状况、睡眠水平、体力活动状况、膳食情况、饮酒情况、吸烟情况

年龄分层结果显示，60~64岁、65~69岁和70~74岁组中，随累积BMI增加，认知功能受损风险呈现“先降低后升高”趋势。当累积BMI280 kg/m²时，60~64、65~69岁和70~74岁组关联 OR值（95% CI）分别为0.983（0.904~1.069）、0.953（0.919~0.987）和0.951（0.922~0.982）；当累积BMI≥280 kg/m²时，各年龄组关联 OR值（95% CI）分别为1.548（1.134~2.186）、1.037（0.938~1.139）和1.109（1.049~1.208）。见 图2 与 表3 。

将高血压、糖尿病、血脂异常调整为收缩压、自报降压药物使用、空腹血糖、总胆固醇作为模型协变量时，敏感性分析结果未发生改变。见 附表1、2 （扫描二维码可查阅）。

本研究通过对2018—2021年参与China-PAR认知功能检查的27 227名≥60岁老年人分析发现，总人群中，10年加权累积BMI280 kg/m²时，随累积BMI增加，认知评分增加、认知功能受损风险降低，累积BMI≥280 kg/m²时，累积BMI与认知评分、认知功能受损风险的关联无统计学意义。而在75岁老年人群中，累积BMI与认知评分及认知功能受损呈现潜在“U型关联”，在≥75岁人群中，累积BMI增加与认知评分增加、认知功能受损风险降低相关。

首先，本研究采用MMSE量表评估了2018—2021年我国老年人群的认知水平，发现随累积BMI增加，认知评分增加。回归分析提示了累积BMI对老年人群认知水平的潜在保护作用。这与Puzianowska-Kuznicka等 ^［ 31 ］ 基于波兰5 057名≥65岁老年人的横断面分析发现BMI与MMSE评分具有正相关，Campos等 ^［ 32 ］ 基于巴西165名≥80岁老年人的横断面分析发现较高的BMI和更好的认知能力相关，BMI增加1 kg/m ²与认知障碍患病风险降低5%有关［患病率（prevalence ratio，PR）=0.95，95% CI：0.91~0.99］一致。国内外多项研究也报道了体重不足与认知障碍风险的正向关联 ^{［ 33-36 ］} 。然而，既往研究多关注单时点测量BMI，而本研究采用多次测量的累积BMI，可以更稳定地反映研究对象的BMI暴露水平。Suemoto等 ^［ 37 ］ 对美国7 029名平均58岁成年人分析发现，1994—1998年BMI下降与更低的2000—2010年认知功能有关，提示了由于BMI动态变化而采用累积BMI评估BMI暴露的必要性，但该研究并未关注年龄的潜在调节作用。

为区分各年龄段累积BMI对认知功能影响的效应差异，本研究进一步按照年龄分层进行分析。既往部分研究亦探讨了不同年龄亚组BMI与认知功能的关联，但各年龄组间关联差异的结果仍不一致。例如，Kim等 ^［ 38 ］ 利用2006—2012年韩国老龄化纵向研究5 125名成年人分析发现，与18.5~23 kg/m ²组相比，超重或肥胖（BMI≥25 kg/m ²）对认知功能具有潜在保护效应；年龄亚组结果显示，45~64岁与≥65岁年龄组均显示，随BMI增加，BMI与认知功能受损关联 OR值减小。该研究同样提示了BMI与老年人群认知功能受损风险的关联，但该研究样本量较小，并且BMI根据自报体重和身高评估。而中国纵向健康长寿研究利用12 027名老年人分析发现，基线BMI与认知功能受损存在负相关（ P=0.512），年龄亚组结果则显示，与正常范围体重相比，65~79岁人群中，体重不足、超重、肥胖的 OR值（95% CI）分别为1.22（1.01~1.48）、0.89（0.67~1.17）、1.00（0.65~1.55），而≥80岁人群中，体重不足、超重、肥胖的 OR值（95% CI）分别为0.99（0.91~1.08）、0.89（0.76~1.06）、1.12（0.85~1.48），结果差异可能与结局定义等有关 ^［ 39 ］ 。此外，现有研究较少关注各年龄组BMI与认知功能关联的暴露-反应关系差异，本研究进一步提示60~64岁、65~70岁人群中，随累积BMI增加，认知功能受损风险先降低后升高，70~74岁人群中，随累积BMI增加，认知功能受损风险先降低后平稳，而≥75岁人群中，随累积BMI增加，认知功能受损风险降低。

此外，既往国内研究的年龄亚组分析并未关注BMI与认知功能关联改变的潜在转折年龄。Crane等 ^［ 40 ］ 基于1996年后美国健康与退休研究39 153名≥50岁参与者，分析了不同年龄段BMI与认知的关联，发现55~64岁人群中更高的BMI与更低的认知能力和更高的认知障碍风险相关，而≥65岁人群中较高的BMI与更好的认知水平有关，提示65岁可能是BMI与认知功能关联改变的关键时间点，但本研究未报告不同年龄的暴露-反应曲线。目前国内的相关证据仍然不足，本研究基于各年龄段分析提示了70~75岁的潜在转折作用。这与国外研究提示的年龄差异可能与研究人群、研究设计或认知评估方法差异有关，未来可能需要更大规模的随访数据探讨年龄对累积BMI的认知健康效应的作用，但研究结果仍然提示了BMI对更高年龄老年人的保护作用。

本研究探讨了累积BMI与老年人群认知水平及认知功能受损的关系，克服了既往研究仅关注单时点BMI的局限性，可以综合反映长期BMI对认知功能的影响。同时，本研究关注了不同年龄亚组中BMI与认知功能的关联，可以为分年龄段制定差异性体重管理策略提供参考依据。但本研究存在一定的局限性。首先，研究对象为我国60岁及以上老年人，研究结果的外推仍需谨慎。其次，由于随访次数有限，本研究并未考虑认知功能的动态进展情况，随着本队列随访调查与研究推进，后续可对累积BMI与认知功能变化情况的关联进一步分析。此外，尽管本研究已经调整潜在的混杂因素，但仍无法完全消除遗传因素、社会经济因素等混杂因素的影响。

参考文献 略

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