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引用本文：刘佳慧, 谢涵坤, 刘宇, 等. 不同性别年龄居民促甲状腺激素水平及其与冠心病发病风险的关联研究[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(46): 4197-4203. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240624-01399.
通信作者：沈冲，Email：sc@njmu.edu.cn；唐伟，Email：drtangwei@njmu.edu.cn.
摘
要
目的 分析不同性别、年龄居民促甲状腺激素（TSH）水平及其与冠心病发病风险的关联。
方法 采用多阶段整群随机抽样法于2015年9—12月在江苏省句容市进行基线调查，共10 703人纳入分析；计算3种切点值（4.5、7.0、10.0 mU/L）定义下TSH异常升高的比例。随访至2023年8月，收集并核实新发冠心病情况。将TSH水平按年龄和性别进行五分位数分组，采用多因素Cox回归模型分析TSH水平与冠心病发病风险的关系。
结果 研究对象年龄［ M（ Q 1， Q 3）］为61.1（51.8，67.9）岁，其中男性4 168名（38.94%）。在3种切点值定义下，不同性别TSH异常升高比例均随着年龄增长而增加（均 P趋势＜0.05），且女性中TSH异常升高比例高于男性。排除基线患冠心病者206例，对其余10 497名研究对象进行随访。随访（7.33±1.49）年，新发冠心病350例，冠心病累积发病率为3.34%，TSH水平五分位数Q1~Q5组累积发病率分别为3.62%、3.32%、3.56%、3.28%、2.57%。多因素Cox回归模型结果显示，与TSH Q1组相比，Q5组冠心病发病风险最低（ HR=0.704，95% CI：0.498~0.994）；60岁人群中TSH Q5组与冠心病发病风险降低存在关联（ HR=0.484，95% CI：0.243~0.965），且冠心病发病风险随TSH升高呈降低趋势（ P 趋势=0.008）。
结论 TSH水平随着年龄增长而升高，且女性高于男性。在60岁人群中，TSH水平较高者冠心病发病风险较低。
关键词：冠心病；促甲状腺激素；关联分析；前瞻性队列研究
冠心病是导致全球心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因，对社会经济和医疗造成较大负担 ［ 1 , 2 ］ 。据《中国心血管健康与疾病报告2023概要》 ［ 3 ］ 显示，我国心血管疾病现患病人数约3.3亿例，其中冠心病1 139万例，城市居民冠心病死亡率约135.08/10万，农村为148.19/10万，且近年来仍呈上升趋势。冠心病作为常见的心血管疾病，可导致心脏和大脑认知域功能的衰退，降低患者生活质量 ［ 4 , 5 ］ 。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）由腺垂体释放，在血液中负责调节甲状腺激素的合成和分泌，是甲状腺功能维持或紊乱的敏感指标。而甲状腺激素的代谢对心肌和血管生理有重要影响，可诱发心血管危险因素 ［ 6 ］ ，并且以TSH异常升高为特征的亚临床甲状腺功能减退可能与心力衰竭、冠心病发病和死亡风险增加有关 ［ 7 ］ 。国际甲状腺研究合作组织对前瞻性队列研究的荟萃分析表明，TSH≥10 mU/L会增加冠心病发病和死亡风险 ［ 8 ］ 。TSH水平在第60~80百分位数与较低的心血管疾病风险相关 ［ 9 ］ 。对≥65岁人群的前瞻性队列研究表明，TSH升高与心血管疾病或冠心病并没有关联 ［ 10 , 11 ］ 。可见，目前TSH与冠心病发病风险相关性研究结果仍存在争议，且国内相关研究尚缺乏大样本队列研究。既往研究表明，TSH的分布和变化呈现出明显的性别和年龄差异 ［ 12 ］ 。因此基于性别、年龄分组来探讨TSH与冠心病的关系尤为重要。
本研究通过抽样调查描述在社区人群中不同性别和年龄人群TSH的水平，并通过前瞻性队列研究，探讨按年龄和性别进行五分位数分组的TSH水平与冠心病发病风险的关联，从TSH管理的角度出发，对冠心病的防治提供参考。
对象与方法
一、对象
于2015年9—12月，采用多阶段整群随机抽样法从江苏省句容市16个城镇抽取当地常住居民。首先按照概率比例规模抽样，即按照人口数及其比例，从16个镇176个行政村中抽取130个行政村；然后从抽取的行政村中用随机数字法抽取2个村民（居民）组；再从抽取的村民（居民）组中随机抽出50个家庭户作为本次研究的被调查家庭户；最后利用KISH表在各户中随机抽取1名年满18岁的居民。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）过去1年中在当地居住超过6个月。排除标准：（1）患有急性疾病或严重疾病不能配合调查；（2）拒绝参加该研究。最终10 703名研究对象纳入分析。本研究经南京医科大学伦理委员会批准（编号：2015111），研究对象均在参与前签署了知情同意书。
二、数据收集
调查员均经过严格的培训并且在调查前进行考核，考核通过后参与正式调查。
1. 问卷调查：由调查员一对一当面进行，内容包括人口学特征、生活行为方式、疾病史、用药史和家族史等信息。
2. 体格检查：根据严格统一的标准进行身体测量和体格检查，使用校准后的仪器测量身高和体重，并计算体质指数（body mass index，BMI）。使用电子血压计［欧姆龙（大连）有限公司，HEM-7207型］测量血压，要求研究对象休息5 min后进行血压测量，共测量3次，每2次间隔30 s，取平均值。
3. 实验室检测：采集参与者禁食8 h后的空腹静脉血样冷链运输至实验室进行检测，使用全自动生化免疫分析仪（瑞士罗氏诊断有限公司，cobas® 6000型）采用化学发光免疫法检测TSH。
三、指标定义
（1）吸烟：1年有3个月每周至少吸20根烟 ［ 13 ］ 。（2）饮酒：1年有6个月每周至少喝2次酒 ［ 13 ］ 。（3）高血压：根据《中国高血压防治指南2018年修订版》 ［ 14 ］ ，高血压被定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，或自我报告的高血压诊断，或目前正在服用降压药物。（4）糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L ［ 15 ］ ，或自我报告的糖尿病诊断，或目前正在接受降糖治疗。（5）血脂异常：定义为任何血脂指标的异常，即总胆固醇（total cholesterol，TC）≥5.2 mmol/L、甘油三酯（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）1.04 mmol/L ［ 16 ］ ，或有血脂异常诊断史，或目前正在服用降脂药物。（6）体力活动指数（physical activity index，PAI）：为个体1 d内总耗能和基础代谢耗能的比值，用代谢当量（metabolicequivalent，MET）量化 ［ 17 ］ 。（7）TSH升高：根据美国医学会《亚临床甲状腺疾病：科学综述和诊断管理指南》 ［ 18 ］ 与既往文献报道 ［ 8 ， 19 ］ ，将TSH≥4.5 mU/L定义为轻度升高，≥7.0 mU/L为中度升高，≥10.0 mU/L为重度升高。（8）年龄分组：根据世界卫生组织发布的《关于老龄化与健康的全球报告》 ［ 20 ］ 和既往文献报道 ［ 21 ］ ，结合本研究年龄数据分布特点，在保证各组样本量且能充分调整年龄混杂效应影响的前提下，将研究对象按照年龄≤45岁、46~75岁、≥76岁之间每5岁间隔进行分组。
四、随访和结局
随访至2023年8月。冠心病发病信息来自当地疾病预防控制中心慢性病发病监测系统和健康档案，记录并核实新发事件。冠心病诊断依据冠状动脉造影检查结果及《稳定性冠心病诊断与治疗指南》 ［ 22 ］ 标准。
五、质量控制
正式开展工作前进行预调查，根据现场情况进一步完善工作流程。编写工作手册并制定统一的培训方案，调查员经过严格的培训和考核，合格后方可上岗。所有问卷实行监测点100%初审，督导员100%复审，最后进行5%抽样终审，对数据缺失、异常值以及逻辑问题进行质控。采用Epidata 3.1双人录入数据并进行一致性检验。对于新发冠心病患者，落实到其所在乡镇，开展疾病信息准确性核查，核查无误方可定义为新发冠心病。
六、统计学分析
采用R 4.2.3软件进行统计分析。计量资料均为非正态分布，以 M（ Q 1， Q 3）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ 2检验。计算3种切点值（4.5、7.0、10.0 mU/L）定义的不同年龄组和性别人群TSH升高的比例以及不同百分位数TSH水平。在不同年龄组和性别中分别按照TSH水平五分位数进行分组，将连续变量离散化，简化分析问题来检验差异，同时尽可能减少数据本身的信息损失。合并后获得总人群中年龄和性别的特异性五分位数分组，以此来校正年龄和性别混杂效应的影响。采用多因素Cox回归模型分析TSH与冠心病发病风险关联，并按照年龄性别分别进行亚组分析；由于血脂异常是冠心病最主要危险因素之一，因此对血脂异常也进行亚组分析。将连续变量TSH五分位数分组后转化为等级变量，纳入Cox回归分析中，进行趋势性检验 ［ 23 ］ 。敏感性分析排除接受甲状腺疾病治疗，以及服用降压药、降糖药、降脂药的对象。双侧检验，检验水准α=0.05。
结果
一、基线时3种切点值定义下TSH升高情况
10 703名研究对象年龄61.1（51.8，67.9）岁，男4 168名（38.94%），女6 535名（61.06%）。在3种切点值定义下，不同性别TSH异常升高比例均随着年龄增长而增加（均 P趋势＜0.05），且女性TSH异常升高比例高于男性。详见 表1 。
二、基线不同百分位数TSH水平
随着年龄增加，不同百分位数TSH水平均呈增高趋势，且女性不同百分位数TSH水平均高于男性（ 表2 ）。
三、TSH五分位数组冠心病发病情况及TSH与冠心病发病风险
排除基线患冠心病206例，对其余10 497名研究对象进行随访。随访（7.33±1.49）年，新发冠心病350例，冠心病累积发病率为3.34%，TSH五分位数Q1~Q5组累积发病率分别为3.62%、3.32%、3.56%、3.28%、2.57%。多因素Cox回归模型分析结果显示，调整年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、BMI和PAI后，在总人群和60岁人群中，与TSH Q1组相比，Q5组冠心病发病风险最低（ HR=0.704，95% CI：0.498~0.994）；在60岁人群中，TSH Q5组与冠心病发病风险降低存在关联（ HR=0.484，95% CI：0.243~0.965），且冠心病发病风险随TSH的升高呈降低趋势（ P 趋势=0.008）。详见 表3 。
四、排除用药的敏感性分析
多因素Cox回归模型分析结果显示，仅排除治疗甲状腺疾病的研究对象，在总人群中，与Q1组相比，Q5组冠心病发病风险最低（ HR=0.692，95% CI：0.489~0.979； HR=0.442，95% CI：0.217~0.899），结果与前述一致。在女性中，TSH Q5组与冠心病发病风险降低存在关联（ HR=0.606，95% CI：0.376~0.979）。进一步排除服用降压药、降糖药、降脂药物和治疗甲状腺疾病药物的研究对象后，在总人群、女性人群中，关联的效应值大小均与未排除前一致，但关联无统计学意义（ HR=0.662，95% CI：0.386~1.136； HR=0.508，95% CI：0.239~1.081）；在60岁人群中，TSH Q5组与冠心病发病风险关联也无统计学意义（ HR=0.635，95% CI：0.263~1.533）。
讨论
多项研究表明，TSH升高与冠心病发病风险增加相关 ［ 8 ， 24 ］ 。但Cappola等 ［ 10 ］ 和Hyland等 ［ 11 ］ 通过对≥65岁老年人进行队列研究发现，TSH升高并没有增加冠心病发病风险。Pearce等 ［ 25 ］ 对≥85岁老年人进行了长达9年的随访，发现TSH水平升高可能与低死亡率相关。70~79岁老年人群中，TSH位于4.5~7.0 mU/L者活动能力比4.5 mU/L和≥7.0 mU/L的人群更强 ［ 26 ］ 。挪威的一项研究结果显示，TSH在参考范围内与冠心病死亡风险呈正相关，而TSH高于参考范围与冠心病死亡之间没有关联 ［ 27 ］ 。但由于不同研究调整混杂因素、使用冠心病定义、研究切点值的不同，可能导致结果异质性。本研究将TSH按照不同年龄和性别按五分位数分组，考虑了TSH在不同年龄和性别之间的差异性。结果发现，Q5组的冠心病发病风险较低，且风险在60岁人群中最低。
既往研究发现TSH随年龄的增长而升高，且女性高于男性 ［ 12 ， 28 ］ ，与本研究结果一致，这种差异性可能是由于女性甲状腺过氧化物酶抗体阳性以及雌激素作用所导致 ［ 29 ］ 。TSH分泌增加可能是机体对甲状腺抗体的适应性反应的表现，反应随着年龄增长增加是垂体健康的标志 ［ 30 ］ 。TSH升高伴随较低的代谢率，可能是由于衰老过程本身和（或）疾病导致甲状腺激素外周代谢降低所致，反映了防止过度分解代谢的适应性机制 ［ 31 , 32 ］ ；而机体代谢水平升高带来的氧气消耗增加可能会加重心脏负担，可作为解释TSH升高，冠心病发病风险降低的可能原因。
分别排除接受甲状腺疾病治疗研究对象和排除服用降压药、降糖药、降脂药物和治疗甲状腺疾病药物的对象进行敏感性分析。结果显示，在总人群中，60岁人群Q5组的冠心病发病风险最低，结果与未排除前效应值大小一致。可能是由于排除服用降压药、降糖药、降脂药物和治疗甲状腺疾病药物的对象后样本量减少，导致结果无统计学意义。
本研究通过多阶段整群随机抽样选取研究对象，具有较好的区域代表性，且在不同的年龄区间和性别中分别按照TSH水平五分位数进行分组，控制了年龄和性别混杂效应的影响。但研究仍存在一定的局限性，首先，纳入的研究对象数量有限，未能具体分析各个年龄段TSH与冠心病发病风险关系的特征；其次，仅评价了TSH与冠心病发病风险之间关联，对于不同人群TSH具体切点值的确定仍有待探讨，需要后续的研究证明；最后，对于TSH升高与冠心病发病风险降低的可能作用机制有待进一步研究阐明。
综上，不同的年龄和性别TSH水平存在差异，分析TSH与冠心病发病风险的关联时，应该考虑年龄和性别的混杂效应的影响。TSH是甲状腺功能维持或紊乱的敏感指标，而甲状腺激素的代谢对心肌和血管生理有重要的影响，其代谢异常可诱发心血管危险，并且以TSH异常升高为特征的亚临床甲状腺功能减退可能与心血管疾病发生有关。本研究分析基线TSH与冠心病发病风险之间的关联，结果提示60岁人群当TSH水平相对较低时，应积极加强冠心病发病风险评估和干预。此外，对于TSH升高的干预也应根据患者年龄、性别、症状、心血管疾病风险以及其他合并症作出个体化诊疗决策。
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