述评|从IGCC国际视角审视食管胃结合部癌诊治热点问题的变化趋势——赵恩昊 张子臻 朱纯超等
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科学
2024-10-28 14:36
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赵恩昊,张子臻,朱纯超,等.从IGCC国际视角审视食管胃结合部癌诊治热点问题的变化趋势[J].中华消化外科杂志,2024,23(10):1277-1283. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240723-00357.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用![]()
赵恩昊教授
食管胃结合部（EGJ）癌由于其解剖部位的特殊性，在诊断和治疗上存在诸多悬而未决的问题，不仅是各相关学科关注的热点，亦是东、西方学者争议的焦点。2023年第15届国际胃癌大会（IGCC）着重关注EGJ癌，不仅组织各学科专家于会前会即针对外科学、消化内镜和肿瘤学问题进行共识投票，还设置多个分会场就相关问题展开讨论。同时，日本学者提出基于淋巴结清扫价值指数修改的EGJ癌淋巴结清扫流程有望在新版日本胃癌治疗指南中完成更新。EGJ癌的围手术期治疗凸显东、西方在理念和措施上的差异，亚洲学者关注基于DOS治疗方案的新辅助化疗，而欧美学者更希望从CROSS研究的新辅助放化疗中寻找最佳围手术期治疗方案。加入免疫检查点抑制剂后的新辅助治疗方案仅确立在肿瘤退缩和降期上取得优势，尚未在远期生存上凸显获益。不可否认的是，现阶段EGJ癌的诊断与治疗仍在不断探索中前行，未来期待更多新的循证医学证据为微创化、精准化、个体化、综合化临床诊断和治疗提供思路并拓展视野。笔者团队基于对东、西方学者在EGJ癌背景、理念、技术、治疗方案差异及争议的了解和感悟，就EGJ癌诊断与治疗热点问题，结合2023年IGCC以及其他国际会议最新内容进行阐述与剖析，以期为同行带来更多的思考和分析，并更好地指导临床工作。食管胃结合部；国际胃癌大会；淋巴结清扫；围手术期治疗；共识近年来食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的诊断与治疗已成为上消化道外科最为关注的热点和焦点问题。EGJ癌的分型和分期、胸腹腔和纵隔淋巴结转移特点、围手术期治疗、手术径路、吻合方式和微创技术选择、胸外科和腹部外科分界或协同配合等都存在诸多争议［1‑2］。2023年6月14—17日，第15届国际胃癌大会（International Gastric Cancer Congress，IGCC）在日本横滨举行。会议围绕胃癌基础和转化研究、早期筛查、诊断和治疗最新进展、外科手术、临床研究结果、患者康复等方面举行多场学术报告。对于东、西方学者均有较高关注度的EGJ癌，本次会议设置多个分会场，针对EGJ癌的围手术期治疗、分期和分型、手术治疗策略选择、EGJ癌手术技巧等内容展开研讨，并于大会前召开上消化道分会场：EGJ癌共识会议。笔者团队成员曾在意大利维罗纳大学附属医院、德国海德堡大学曼海姆医院、韩国首尔大学医院和日本东北大学医院进行访问学习，也参加此次IGCC并与诸多学者就相关问题展开交流。笔者团队基于对东、西方学者在EGJ癌背景、理念、技术、治疗方案差异及争议的了解和感悟，就EGJ癌诊断与治疗热点问题，结合2023年IGCC以及其他国际会议最新内容进行阐述与剖析，以期为同行带来更多的思考和分析，并更好地指导临床工作。2023年IGCC主席Kitagawa教授在欢迎辞中指出：多模式和多学科综合治疗极大提高了EGJ癌的临床疗效和远期生存，EGJ癌的治疗策略也呈现多样化趋势，不同的国家和医学中心均形成各自最优化治疗模式。因此，需要举行全球性的共识会议，召集EGJ癌专家围绕最新内、外科临床问题进行阐述，以达成共识意见。为此，IGCC于会前特别召开EGJ癌共识峰会，邀请49位全球EGJ癌领域专家，涵盖外科、消化内镜、肿瘤科、病理科等专业。北京大学肿瘤医院的季加孚教授、沈琳教授，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以及复旦大学附属华东医院肖子理医师作为专家委员会中国成员代表参与会议。专家委员会首先围绕10个预设临床问题，包括4个外科学问题、3个消化内镜相关问题、3个肿瘤学问题，由日本学者团队进行系统回顾，随后以电子邮件形式按照“强烈推荐或强烈不推荐”、“弱推荐或弱不推荐”进行首轮投票。4个外科学问题包括：（1）EGJ癌食管浸润2~4cm时是否需要清扫纵隔和胰腺上区淋巴结。（2）EGJ鳞癌和腺癌是否推荐相同的淋巴结清扫范围。（3）当EGJ癌有经胸手术指征时是否推荐微创手术。（4）EGJ癌伴寡转移时是否推荐外科手术切除。3个消化内镜相关问题包括：（1）对于EGJ区域浅表肿瘤（癌或高级别异型增生）的检查是否建议单独采用白光内镜即可，而不需要联合图像增强内镜。（2）是否推荐白光内镜检查用于判定EGJ区域浅表肿瘤的浸润范围。（3）EGJ区域浅表肿瘤的内镜治愈性切除标准。3个肿瘤学问题包括：（1）食管腺癌和EGJ癌是否推荐采用胃腺癌化疗方案。（2）可切除局部进展期EGJ癌的最佳围手术期治疗方案。（3）EGJ癌晚期一线治疗前推荐检测的生物学标志物。专家委员会针对首轮推荐意见中投票<70%一致率的问题进行修改，在共识峰会上进行第二轮投票，未能达到70%一致率的问题进行再次修改讨论后进行第三轮投票。首轮投票中，外科学第1、2、4个问题，消化内镜全部3个问题和肿瘤学第1个问题的投票结果均达到>70%的“弱推荐”，肿瘤学第3个问题的投票结果为90%的“强烈推荐”，仅外科学第3个问题和肿瘤学第2个问题的投票结果<70%一致率。笔者基于上述投票结果认为：现阶段围绕EGJ癌上述临床问题开展研究的证据级别仍然较弱，且东、西方学者的治疗理念和模式均存在较大差异，尤其在微创手术和围手术期治疗方面。针对上述外科学第3个问题，以日本学者为主的专家委员会首轮投票结果为62%的“强烈推荐”，但与会的西方学者提出：若微创手术成为共识的“强烈推荐”，对于目前无法开展微创手术的医学中心，或尚未掌握丰富微创手术技能的医师而言，共识就缺乏指导意义。因此，第三轮的投票中，修改表述后的“当EGJ癌有经胸手术指征时，弱推荐采用机器人或胸腔镜进行食管切除”推荐意见达到77%的投票一致率。对于肿瘤学第2个问题，在围手术期新辅助治疗方案的选择上，东、西方学者表现出明显差异：东方学者选择“强烈推荐”的比例为13%、“弱推荐”为80%，而西方学者选择“强烈推荐”的比例为60%，“弱推荐”为27%。这凸显了对于EGJ癌仍存在悬而未决的争议问题，需要东、西方学者开展更多的协作和头脑风暴。本次会议的讨论结果已经以“临床实践指南”的形式在Gastric Cancer上发表，对于上述10个问题进行了详细阐述，以供更多的临床医师了解和掌握［3］。日本学者对于EGJ癌采用的Nishi分型与欧洲国家或美国学者采用的Siewert分型有较大差异。日本开展的临床研究多数基于Nishi分型作为入组和分组标准，其临床指南的更改和更新也主要基于国内的研究结果。本次IGCC会前的EGJ癌共识峰会以及IGCC主会场均对日本1项全国多中心前瞻性研究结果进行介绍。该研究纳入2014年2月至2017年9月日本42家医学中心收治的cT2~4期且肿瘤中心位于EGJ上下2cm以内的363例EGJ癌患者，病理学类型包括腺癌、鳞癌和腺鳞癌；对于鳞癌和食管浸润长度>3cm的腺癌，以及食管浸润长度≤3cm的腺癌，分别采用不同右侧经胸和经食管裂孔径路和不同的淋巴结清扫策略；主要研究终点为不同组别淋巴结转移率（针对淋巴结转移率>10%、5%~10%和<5%分为3类，分别对于该部位的淋巴结清扫予以强烈推荐、弱推荐或不推荐的指导意见）；次要研究终点包括R0切除率、无复发生存、总生存、术后并发症发生率、复发部位和治疗价值指数。其中治疗价值指数为1995年由Sasako等［4］提出的淋巴结清扫价值指数，即淋巴结转移率×5年总生存率或无复发生存率，数值越高提示淋巴结清扫可获得更多生存获益。该研究的主要结果于2021年发表在Annals of Surgery：当食管浸润长度>2cm时，第110组淋巴结清扫为强烈推荐，腺癌的食管浸润长度>3cm且≤4cm或肿瘤为鳞癌时，无强烈推荐需要清扫的淋巴结，第106recR组和第108组淋巴结清扫属于弱推荐，当食管浸润长度>4cm时，第106recR组淋巴结清扫为强烈推荐［5］。随着该研究长期随访的完成，此次IGCC公布其次要研究终点结果和随访数据：5年无复发生存率和总生存率分别为53.2%和63.5%。基于组织学分类和Siewert分型亚组的无复发生存率和总生存率结果均显示：鳞癌高于Siewert Ⅱ型腺癌，而Siewert Ⅱ型腺癌高于Siewert Ⅰ型腺癌。而基于Nishi分型亚组的无复发生存率和总生存率结果显示：亚组之间比较，差异均无统计学意义，食管浸润长度越长，患者预后越差。针对肿瘤复发位置的分析结果显示：占比由高到低分别为淋巴结（44.0%）、肝脏（26.2%）、腹膜（22.0%）和肺（21.3%），其中淋巴结转移以腹主动脉旁淋巴结为主，占比为61.9%。本次IGCC重点内容为该研究的治疗价值指数，其中腹腔淋巴结清扫治疗价值指数较高的分别为第1、2、3、7、8a、9、11p组淋巴结，第19组淋巴结尽管转移率达到5.2%（18/346），但该部分患者的5年无复发生存率和总生存率分别为11%和22%，对应的治疗价值指数分别为0.6和1.2。下纵隔淋巴结清扫治疗价值指数较高的为第110组淋巴结，尤其是食管浸润长度>2cm时，该部分患者无复发生存和总生存对应的治疗价值指数分别为2.8和6.3，而第111组和第112组淋巴结的治疗价值指数均<1.5。上、中纵隔淋巴结清扫的治疗价值指数在食管浸润长度为2.1~3.9cm和≥4cm时存在明显差异，前者为0，后者达到2.0。当上、中纵隔淋巴结判定为cN（+）时，中纵隔无复发生存和总生存对应的治疗价值指数分别为10.0和13.3，上纵隔则分别为3.3和10.0。日本学者提出基于治疗价值指数考虑对《日本胃癌治疗指南（第6版）》中cT2~4期EGJ癌淋巴结清扫流程进行部分修改［6］。主要包括以下3点：（1）EGJ鳞癌和腺癌的淋巴结清扫原则一致。（2）第19组淋巴结清扫不作要求。（3）当食管浸润长度≥4cm或存在上、中纵隔淋巴结cN（+）时，需要完成彻底的纵隔淋巴结清扫。见图1。新版的日本胃癌治疗指南预计将会据此做出相应的修改。笔者认为：该研究的局限性也尤为明显，特别是施行上中纵隔淋巴结清扫的病例数偏少，如cN（-）而食管浸润长度为2.1~3.9cm时，施行上纵隔和中纵隔清扫的患者分别为22例和27例，食管浸润长度≥4cm时也仅有50例患者施行上、中纵隔淋巴结清扫，当上、中纵隔淋巴结cN（+）时，仅30例患者施行淋巴结清扫；此外，该研究中腺癌和鳞癌接受新辅助治疗占比分别为29.8%和71.0%，总体比例仍然偏低，与目前国际上主流共识意见和推荐并不完全符合。参与此次IGCC的西方学者提出一个非常犀利的问题：对位于既定手术区域内而治疗价值指数又较低的淋巴结（尤其是第19组淋巴结），选择刻意回避清扫还是依据现有解剖范围完成常规淋巴结清扫。总体而言，日本学者提出的胃癌治疗指南修改建议是一个积极的尝试，旨在提高治疗的价值和效果。但这些修改建议还需要更多的证据支持，并且其国际通用性也需要进一步探讨。日本上消化道外科的设置有其历史性和特殊性，对于纵隔淋巴结清扫的质量和技术要求与欧洲国家、美国甚至我国都有较大差异，尤其是我国胃外科医师对于上、中纵隔淋巴结清扫尚有技术瓶颈。因此，笔者建议：治疗决策的选择仍需结合患者的具体情况、治疗团队的技术能力和软硬件配置，在标准化与个体化平衡条件下力求实现最佳治疗效果。针对EGJ癌的新辅助治疗在欧洲已形成共识，中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南也将该共识意见作为Ⅰ级推荐意见，其中基于FFCD9703、AIO-FLOT4和RESOLVE 3项研究的结果将包括XP、FLOT和SOX作为标准新辅助化疗方案［7‑9］。上述3项研究中，EGJ癌的占比分别为60.0%、56.0%和36.5%，也较为符合东、西方EGJ癌的流行病学现状，与之相比，2021年韩国PRODIGY研究中EGJ癌的占比较低，仅为5.6%。因此，DOS治疗方案（多西他赛、奥沙利铂和替吉奥）是否可作为EGJ癌新辅助治疗，尤其是对于亚洲人群仍有待证实［10］。为此，日本学者开展了相关研究。大阪大学Kurokawa等［11］的1项Ⅱ期多中心研究采用2个或3个周期DOS治疗方案作为临床分期为Ⅲ期胃癌或EGJ腺癌新辅助治疗方案，主要研究终点为无进展生存，结果显示：符合入组标准的48例患者中，EGJ癌占比为22.9%，有88.0%的患者完成新辅助治疗，R0切除率为92%，术后>2级病理学缓解率为25%，病理学完全缓解率为4.2%，3年无进展生存率和总生存率分别为54.2%和68.7%。大阪大学的Saito等于此次IGCC分享1项回顾性临床研究，入组患者均为临床分期为Ⅱ~Ⅳ期EGJ腺癌，且Ⅳ期均为可切除的有远处淋巴结转移患者。所有患者完成2个或3个周期的DOS治疗方案后接受手术，结果显示：46例入组患者中，Siewert Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型分别为14、28、4例，77%的患者完成3个周期化疗，R0切除率为98%，术后>2级病理学缓解率为53%，病理学完全缓解率为30%，3年无进展生存率和总生存率分别为61.6%和78.5%。该研究的病理学缓解率、病理学完全缓解率、R0切除率对比其他以DOS治疗方案作为新辅助治疗的研究均有所提高，且最大特点为入组患者均为EGJ癌，术后治疗也与其他研究根据术后病理学分期进行分层分析保持一致。为进一步探索DOS治疗方案作为新辅助治疗在EGJ腺癌中的疗效，日本学者已开展1项针对EGJ腺癌新辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期研究（Neo‑JPEG，JCOG2203）［12］。该研究主要针对临床分期为Ⅲ~Ⅳ期的Siewert Ⅰ型或Ⅱ型EGJ腺癌，患者随机分为单纯手术组和新辅助治疗组，其中新辅助治疗组又分为2个亚组，分别采用DOS治疗方案（3个周期）和FLOT治疗方案（4个周期）行新辅助治疗；患者的术后辅助治疗以术后病理学分期为依据，ⅢA期患者采用替吉奥单药治疗，ⅢB~ⅣA期患者则采用DS两药方案治疗；该Ⅱ期研究主要研究终点为>2级病理学缓解率，Ⅲ期研究主要研究终点为总生存，计划入组460例患者。基于上述临床研究可以发现，新辅助治疗对于EGJ癌的重要性日益凸显，不同的治疗方案和研究结果为临床医师提供了多样化选择。日本学者在这方面的研究为EGJ癌新辅助治疗的优化提供了有价值的数据，尤其是之前一直应用于临床的替吉奥单药治疗胃癌策略在EGJ癌这一特殊部位上得到变通，也摒弃了单药治疗的固化思维，DOS治疗方案在临床分期为Ⅲ期胃癌或EGJ腺癌的新辅助治疗上也取得一定效果，但还需要更多的研究证实其普适性。与亚洲学者比较，欧洲学者更关注EGJ癌的新辅助放化疗。2021年，CROSS研究公布10年随访数据，结果显示：新辅助放化疗组和单纯手术组10年总生存率分别为38%和25%，两者比较，差异有统计学意义（P=0.004）［13］；亚组分析结果显示：新辅助放化疗组患者中，鳞癌患者的总生存率优于腺癌患者（46%比36%），而在单纯手术组中两者没有差异。2023年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会和IGCC还公布了来自欧洲的多中心Neo‑AEGIS研究随访结果［14］。该研究旨在比较3药围手术期化疗与上述CROSS研究试验组新辅助放化疗对食管癌和EGJ腺癌长期生存的疗效，其中围手术期化疗一开始采用表阿霉素、顺铂或奥沙利铂、氟尿嘧啶或卡培他滨的3药方案，2018年5月后调整为FLOT方案，主要研究终点为总生存；该研究于2013年时初始设计为优效性研究，即新辅助放化疗的3年总生存时间较围手术期化疗可延长至15%，2014年时调整为10%，2018年调整为FLOT方案后，研究设计调整为非劣效性研究，2020年12月该研究在第2次疗效分析后关闭，最终可评估患者为362例。其结果显示：围手术期化疗组和新辅助放化疗组的中位总生存时间分别为48.0个月和49.2个月，3年总生存率分别为55%和57%［14］。但该研究结果也发现：新辅助放化疗组的病理学完全缓解率、主要病理学缓解率和R0切除率均高于围手术期化疗组，且前者的治疗相关不良反应也较轻［14］。CROSS研究的10年随访结果和Neo‑AEGIS研究的随访结果为分析新辅助放化疗与单纯手术或围手术期化疗在治疗食管癌和EGJ腺癌的长期生存效果方面提供了重要的数据支持。然而，Neo-AEGIS研究中新辅助放化疗组治疗相关不良反应较轻，与通常情况下放化疗会增加患者的不良反应不同。因此，对于新辅助放化疗组治疗相关不良反应较轻现象需要深入分析研究设计、患者特征、治疗技术和统计方法等多个方面，才能得到合理解释。欧洲学者于2016年启动的ESOPEC研究是1项希望证实基于FLOT方案围手术期化疗效果优于CROSS研究新辅助放化疗的优效性研究，预期的围手术期化疗组和新辅助放化疗组3年总生存率分别为68%和55%［15］。该研究的主要研究者Lordick于本次IGCC上汇报该研究已完成入组。从上述研究设计的初衷和初步结果可以发现，围手术期化疗和新辅助放化疗均能在EGJ癌的围手术期治疗中使患者获益，但围手术期化疗的问题主要在于3药方案强效化疗引起的不良反应通常会引起患者难以完成全部周期的围手术期治疗。尤其还要考虑欧美人群和亚洲人群的不同体质情况，而新辅助放化疗可以获得较好的肿瘤退缩和降期效果，甚至达到病理学完全缓解，且患者的总体耐受性也较好，但是否能实现总体生存时间和无进展生存时间的延长目前尚无定论。在我国，EGJ癌的围手术期放化疗一直发展缓慢，主要原因为部分综合性医院或基层肿瘤专科医院的放疗科起步较晚，受到场地、设备、技术、人员等诸多客观因素的制约，导致国内相关临床研究较少，而腹部外科的医师比较担心放疗引起的手术困难和风险。因此，基于欧美学者研究基础上选择合适的人群开展国内EGJ癌围手术期放化疗的临床研究需要肿瘤内、外科医师的携手合作。当免疫治疗成为晚期胃癌和食管癌一线治疗标准方案后，免疫治疗逐步进入胃癌和食管癌的围手术期治疗领域。2023年IGCC以及美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会年会上，多项多中心研究的中期分析数据或研究结果得到公布，引发诸多关注。KEYNOTE‑585研究作为全球多中心双盲RCT Ⅲ期临床试验，其主要研究队列采用帕博利珠单克隆抗体联合以顺铂为基础的2药化疗作为局部进展期胃癌或EGJ癌的围手术期治疗方案，主要研究终点包括病理学完全缓解率、无事件生存、总生存和安全性评价［16］。该研究的中期分析结果显示：免疫治疗联合化疗组的病理学完全缓解率显著高于对照组（12.9%比2.0%，P<0.00001）；前者的中位无事件生存时间为44.4个月，显著高于后者的25.3个月（P=0.0198），但并未达到预计的统计学差异阈值（P=0.0178）；两组患者的中位总生存时间分别为60.7个月和58.0个月，差异无统计学意义（P=0.174）；两组患者>3级不良反应发生率分别为78%和74%［16］。DANTE研究和MATTERHORN研究在总体设计上基本一致，均采用PD‑L1抗体联合FLOT方案作为围手术期治疗方案，2项研究的中期分析结果均显示：免疫治疗联合化疗组的病理学完全缓解率均显著提高，患者实现肿瘤降期的占比也更高，2项研究的R0切除率较为一致［17‑18］。1项由国内专家正在实施的多中心Ⅲ期临床试验采用免疫治疗联合靶向和化疗的围手术期治疗策略，旨在验证卡瑞丽珠单克隆抗体联合阿帕替尼和SOX治疗胃癌和EGJ腺癌的围手术期疗效。该试验的主要研究终点为包括双盲独立评审委员会评估的病理学完全缓解率和研究者评估的无事件生存。2023年，在欧洲肿瘤内科学会年会上，上述研究的主导者汇报了该研究的中期分析结果：研究组新辅助治疗完成率和R0切除率分别为91.1%和98.7%，对照组2项指标分别为93.9%和94.2%；在意向性治疗人群中，研究组病理学完全缓解率为18.3%，较对照组（5.0%）提高13.7%，两组比较差异有统计学意义（P<0.0001）；两组患者术后病理学分期达到ypT0N0期的患者占比分别为16.7%和4.4%［19］。笔者认为：针对免疫治疗联合化疗对于EGJ癌围手术期治疗的挑战和尝试，在肿瘤退缩和降期方面较传统化疗有更好的效果，体现在所有研究中免疫治疗联合化疗组的病理学完全缓解率得到显著提高；而对于治疗相关不良反应，免疫治疗联合化疗在总体安全性上可控，未对后续手术治疗造成影响，目前的主要问题为免疫治疗联合化疗能否真正消灭和控制肿瘤微转移，进而提高治疗效果并改善远期生存。基于现阶段的KEYNOTE‑585研究结果，获得延长接近20个月的无事件生存时间仍未能达到研究目的。其中固然有统计学设计和化疗方案选择的问题，但如果其他研究同样也无法获得阳性结果，未来对于新的免疫治疗敏感生物标志物的探寻，以及EGJ癌中特定条件和适应证人群的选择将成为主要研究方向。从2023年IGCC以及最新临床研究结果不难看出，以全球性EGJ癌共识为代表的多模式、多维度、多学科综合治疗将成为EGJ癌临床诊断与治疗的新理念和新趋势，其研究结果也将在包括NCCN、欧洲肿瘤内科学会以及日本胃癌治疗指南等权威性临床治疗指南中得以呈现。同样，基于日本全国性的前瞻性临床研究结果和淋巴结清扫治疗价值指数对于EGJ癌的手术治疗策略，尤其是淋巴结清扫范围的改变，也极有可能在新版日本胃癌治疗指南中得以修订更新，基于食管浸润长度而非肿瘤中心决定淋巴结清扫和手术路径的原则也会更受到外科医师的重视和应用。随着新药物和新兴治疗手段的不断涌现，尤其是在围手术期治疗逐步推广和免疫治疗成为新辅助或转化治疗重要组成部分于临床上不断探索和尝试的大背景下，EGJ癌外科手术策略新问题也会应运而生，包括外科微创技术如何更合理有效的应用；手术路径的合理选择以及胸、腹外科医师如何协同合作；术前治疗实现病理学完全缓解后是否还需要外科手术介入或干预；术前治疗实现肿瘤退缩和降期后，按照治疗前肿瘤分期还是治疗后肿瘤分期决定手术方案；病理学完全缓解与患者远期生存的关系等，目前均难以十分明确回答上述问题。因此，未来需要更多的循证医学证据和真实世界研究数据。这也将成为EGJ癌治疗团队中各个相关科室和医师孜孜不倦求索的责任和使命。详见本刊官方网站 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