【佳学基因检测】这个人不怕疼，原来是这个病，很危险：基因检测案例介绍
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基因检测导读：
患者是一名46岁女性，约在5岁时出现右踝关节畸形。成年后，她还经历了腰椎压迫和膝关节损伤。尽管接受了大量评估，但始终未能得到明确的诊断。由于她的症状缺乏许多CIPA的常见临床表现，评估的重点集中在其无法解释的关节畸形上。外显子组测序结果显示，NTRK1基因中存在已知的致病变异（c.851-33T > A.? [内含子7]）和一个新的变异（c.1483+5G > A.? [内含子11]），后者随后被重新归类为可能致病。鉴于患者的关节畸形可能与炎症有关，因此开始使用生物制剂抗风湿药物（bDMARD）。通过分子诊断，我们得以调整她的治疗和监测策略。深度基因解码码采用实验小基因剪接试验显示，c.1483+5G > A变体的存在对剪接有负面影响，这为该新变体的致病性提供了支持。
关键词：
夏科关节、先天性痛觉缺失症和无汗症、诊断历程、IV型遗传性感觉和自主神经病变、NTRK1、罕见疾病
致病基因鉴定基因检测病例介绍
一名46岁的女性因特发性夏科关节和长期右踝关节疼痛及畸形的病史而前来就诊，病史始于5岁（见图1A、B）。她足月出生，出生参数正常，没有发育迟缓或智力障碍。她已完成本科学位，并且生活完全独立。自首次出现右踝关节畸形以来，她在多家儿童医院接受了广泛评估，但未能确诊。
图1：展示了患者夏科关节的代表性照片和X光片。（A）患者右踝关节的照片（左）及同一关节的X光片（右）。（B）患者左膝的照片（左）及同一膝关节的X光片（右）。（C）患者腰椎压缩性骨折的X光片。
患者回忆起接种疫苗后曾因疼痛而哭泣，童年时也因疼痛摔倒。如今，她在接种疫苗或意外撞到脚趾时仍能感到疼痛。在牙科手术中，尤其是在接受局部麻醉注射时，她能感受到疼痛。关于她的嘴唇、舌头或指尖自残的情况并没有相关报道。由于散光，她定期进行眼科检查，但不记得有角膜炎或其他眼部疾病的历史。她也未曾感染金黄色葡萄球菌。
在她30多岁时，患者曾报告失去平衡并听到背部发出咔嚓声，然而这次事件并没有明显的疼痛感。对她的脊柱进行了影像学检查，包括X光、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），发现L3-L4处有病变，可能是椎间盘炎，并伴有腰椎压缩性骨折（见图1C）。初步诊断为感染性，但未发现感染的具体病因。她的下背部有后凸，而正常情况下应为前凸。
在44岁时，患者出现了左膝肿胀和疼痛，且没有已知的诱发事件（见图1B）。经过骨科评估，发现她有大量关节积液和膝关节的破坏性改变，诊断时并未抱怨疼痛。随后，她接受了骨科肿瘤科的评估，并进行了关节镜活检，结果显示慢性反应性炎症，具体病因仍不明。患者还进行了广泛的感染评估，包括两次穿刺，但未发现感染源。
此外，患者还接受了神经科评估，以确定症状是否由潜在的神经病因引起。评估中一个显著的发现是，她的双脚趾失去振动感，双侧内踝、双侧髌骨和食指远端指间关节（DIP）感觉减退。肌电图显示腕部有轻度双侧正中神经病，肘部则有左尺神经单神经病。这些发现符合早期轻度感觉运动性多发性神经病，但不足以解释她的关节畸形。在神经科评估期间，未完成定量感觉测试。由于关节病变，患者在医疗过程中接受了多次风湿病学评估。她的风湿病学实验室检查结果显示炎症标志物升高（见表1）。基于这些发现及对炎性单关节炎的担忧，她开始每周接受一次阿达木单抗的经验性治疗。虽然她的血清炎症标志物（C反应蛋白和沉降率）有所改善（见表1），但她的膝关节不适、功能或肿胀并未得到改善。
随后，患者被转诊至佳学基因临床医学检验实验室。她的评估通过虚拟访问完成，因此未进行感觉检查。在访问结束后，她同意进行外显子组测序的种系遗传检测，最初仅作为先证者进行。外显子组测序确定了NTRK1基因的c.851-33T>A.?（内含子7）变体，报告显示该变体是致病的。此外，还发现NTRK1基因的第二个变体c.1483+5G>A.?（内含子11），该变体最初被报告为意义不明确。在本报告之前，尚未在诊断为CIPA的患者中发现这种变体。
根据ACMG（Richards等，2015年）提供的通用解释指南，这个变体最初被归类为意义不明确，并获得了PM2和PP3的支持证据。ClinVar数据库中只有一个条目，而gnomAD数据库中没有该条目。使用计算模型预测剪接的影响后，发现MaxEntScan（我们患者中发现的变异）对剪接具有有害影响，这进一步支持了她被诊断为CIPA（PP3）。鉴于患者表现出的症状疑似为CIPA，因此提供了父母的样本以确定已发现变异的遗传来源，并进一步确认其常染色体隐性遗传特征。
对她父母样本的评估结果显示，c.851-33T>A变异来自母系，而c.1483+5G>A变异则来自父系（见图2）。此时，来自她父亲的第二个变异已被重新归类为可能致病，并获得PM3和PP4的额外证据。
基因检测科普文章全文阅读：
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