【佳学基因检测】多发性硬化症基因检测
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基因检测导读：
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统自身免疫性疾病。根据《多发性硬化症基因检测数据集》，中国约有160万到400万人受此疾病困扰，全球范围内约有800万人受此疾病影响。女性患MS的可能性是男性的两倍，部分原因是两性之间激素和遗传对免疫系统的影响存在差异。激活的T细胞淋巴细胞介导的炎症通常会导致神经元轴突脱髓鞘，从而引发MS的神经症状，并导致脑损伤。由于MS的早期症状往往轻微且多变，这些症状由环境触发的CD4+自身反应性T细胞引起，且需要数年时间才能发展成明显的神经系统表型的慢性疾病状态，因此早期识别MS非常困难。尽管先进的成像技术和脑脊液/血液生物标志物可以检测到MS的进展，这些策略通常需要初始临床事件作为触发条件，从而限制了早期检测的可能性。如果MS没有得到及时治疗，神经损伤将变得不可逆转。如果能够在早期阶段发现MS，许多新疗法在临床应用方面已有显著进展。因此，发现新的风险标志物和评估MS的相关知识对于早期检测至关重要。
初步研究表明，MS存在非环境性的多基因遗传风险。全基因组关联研究（GWAS）彻底改变了多发性硬化症基因检测项目组对免疫系统在疾病中作用的认识；然而，这些研究仅解释了约四分之一的遗传风险。来自MS遗传学双胞胎研究的遗传力估计表明，同卵双胞胎的一致率为25-30%，而异卵双胞胎的一致率较低，这表明多种遗传因素和环境影响对疾病发展存在复杂的相互作用。为了更好地理解这些罕见的多基因对MS的影响，全基因组/外显子组测序已开始识别导致疾病的罕见变异。基于这些遗传学见解构建的基因网络将有助于建立系统风险评估，同时在个性化医疗策略中扩展发现其他导致MS的罕见遗传变异的途径。
通过发现MS发生和发展的新机制，基因检测有可能开发出新的检测方法和靶向治疗。这一点尤为重要，因为多发性硬化症基因检测项目组知道GWAS队列缺乏种族多样性，这些研究中使用的多重假设检验的多样性不足。多发性硬化症基因检测项目组之前已展示了解决GWAS中罕见变异的基因组机制的能力，这些变异因种族多样性而缺乏动力，因此多发性硬化症基因检测项目组提出了同样的系统生物学策略来研究MS病因，以进一步了解罕见和常见的共同遗传对疾病的贡献。
多发性硬化症致病基因鉴定基因解码中提出的流程提供了一种利用与MS相关的GWAS单核苷酸多态性（SNP）的方法，通过研究连锁不平衡（LD）SNP的机制来发现途径和交叉兴趣点。研究了LD基因突变序列及之前与MS相关的研究中的基因，以确定有害的编码序列基因突变序列及其对基因调控的影响（图1）。因此，多发性硬化症致病基因鉴定基因解码为复杂剖析常见和罕见变异及其之间的系统通路相互作用提供了一个框架，这些相互作用导致了MS的多基因特性。
图1：用于识别和研究与多发性硬化症有关的基因/变异的工作流程。
如何进行多发性硬化症的致病基因鉴定基因解码？
找出多化性硬化病的致病基因和突变位点
对于所有提及“多发性硬化症”的性状，多发性硬化症基因检测项目组从 EBI/NHGRI GWAS 目录 中提取了主要 SNP。然后使用 SNAP和 0.8 相关性截止值分析所有 LD SNP 的主要 SNP，并删除冗余基因突变序列。来自多发性硬化症严重程度评分 (MSSS) 关联 ) 的基因和来自 ClinVar的“多发性硬化症”下列出的所有基因/基因突变序列均被纳入列表。然后使用 STRING对所有基因进行评估，使用基因本体 (GO) 富集来分析分子功能、KEGG 通路和 PMID 基因关联。
蛋白质结构与功能变化分析
使用PolyPhen2 、SIFT 和 Provean工具对来自 ClinVar 和 gnomAD 的所有变异进行错义功能评估，评估每个具有错义变异的基因。至少被其中一种工具鉴定为有功能的变异被纳入多发性硬化症基因检测项目组的候选基因列表 (表格1) 并进行多发性硬化症基因检测项目组之前描述的深度序列-结构-功能分析。通过 I-TASSER为细胞内和细胞外结构域生成 CD6 蛋白模型，然后设计跨膜螺旋、合并模型，并使用 YASARA 将蛋白质嵌入 PEA 跨膜中。使用指定为 1 的每个工具的破坏性调用，然后按照以下方式生成每个错义基因突变序列的基因突变序列分数：(PolyPhen2 + SIFT + Proven + 保守性分数 ) × (21 个密码子线性基序保守性)。对于保守性分数为 1 或更高的基因突变序列，将来自 gnomAD 的等位基因计数乘以上述分数以计算群体影响。
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