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Wernicke-Korsakoff综合征是硫胺素（维生素B1）缺乏最明确的神经系统并发症。该术语是指两个不同的综合征，分别代表疾病的不同阶段。Wernicke脑病（Wernicke encephalopathy，WE）是一种急性综合征，需紧急治疗以避免死亡的神经系统并发症。Korsakoff综合征是一种慢性神经系统疾病，通常由WE所致。
1881年，Carl Wernicke报道了一种急性脑病，其特征为意识模糊、眼肌麻痹及步态共济失调，相关尸检表现为第三和第四脑室及导水管周围存在点状出血。数年后，俄罗斯精神病学家Sergei Korsakoff描述了一种慢性遗忘综合征：患者记忆受损的程度远超过其他认知领域。虽然两项观察报道的病例都有慢性酒精中毒的背景，但Wernicke和Korsakoff最初均未意识到二者之间的关系，直至后来才被其他研究者发现。本专题将总结WE。
1.患病率
在西方国家的一般人群中，尸检发现0.4%~2.8%存在WE的典型脑部病变，大多数患者为酗酒者。一项报告表明，酒精滥用者的尸检中，WE病灶的检出率为12.5%。在酒精相关死亡病例中报道的检出率甚至更高，为29%~59%。尸检研究一致显示，在一般人群中，Wernicke病变的发生率比临床研究的预测值更高，提示临床上对该病的识别不足。虽然WE患者中男性多于女性，但女性似乎比男性更易患WE。几项病例系列研究显示，WE患者中女性与男性之比高于酒精依赖者中的比值。
2.相关情况
虽然WE大多与慢性酒精中毒有关，但也可见于各种因素所致营养不良的情况下，包括吸收不良、膳食摄入不足、代谢需求增加（如全身性疾病期间），或水溶性维生素硫胺素丢失增加（如肾脏透析时）。一项尸检病例系列研究显示，52例WE患者中的12例（23%）并非酒精滥用者。与WE有关的情况包括：慢性酒精中毒、神经性厌食或其他精神疾病导致摄入不足、妊娠剧吐、长期静脉营养而没有适当补充硫胺素、长期禁食或饥饿，或营养不均衡，尤其是再喂养时、胃肠道疾病或手术（尤其是减肥手术）、全身性恶性肿瘤、移植、血液透析或腹膜透析、获得性免疫缺陷综合征、也有报道遗传性硫胺素代谢疾病患者发生了WE。
硫胺素是能量代谢中几种关键酶的辅因子，包括转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶。硫胺素的需求量取决于代谢率，在高代谢需求和高糖摄入时，其需求量最大。例如，易感患者在补充硫胺素前静脉给予葡萄糖可诱发WE。有研究证据支持硫胺素在WE中的作用，其观察到硫胺素的拮抗剂吡啶硫胺素可导致大鼠实验性硫胺素缺乏，从而出现一系列共济失调、翻正反射丧失和惊厥的表现。镁是硫胺素转变为活性二磷酸盐和三磷酸盐形式所必需的辅因子，有时，镁水平低也与WE患者中的硫胺素缺乏有关。由于硫胺素在脑部能量利用中的作用，目前已有人提出硫胺素缺乏对高代谢需求和高硫胺素周转脑区的代谢有抑制作用，从而引起神经元损伤。血脑屏障破坏、N-甲基-D-门冬氨酸受体介导的兴奋性毒性以及活性氧增加等事件均与硫胺素缺乏导致的神经毒性有关。
在酒精滥用者中，多种因素共同导致硫胺素缺乏，包括膳食摄入不足、胃肠吸收减少、肝储存量下降及利用障碍。硫胺素缺乏的酒精滥用者并非都会发生WE。同卵双胞胎（而非异卵双胞胎）更容易患病，提示存在遗传易感性。研究者已发现在有WE的酒精滥用患者中，硫胺素依赖性酶—转酮醇酶对硫胺素的亲和力发生了改变。高亲和力硫胺素转运体基因的变异也是相关因素。
急性WE病变的特点是血管充血、小胶质细胞增生和点状出血。慢性病例可见脱髓鞘、胶质细胞增生和神经纤维网丢失，神经元相对保存完好。在相对无髓鞘的丘脑内侧，神经元丢失最明显。在慢性WE和Korsakoff综合征患者中，乳头体萎缩是具有高度特异性的表现，可见于多达80%的病例。
WE病变在第三脑室、导水管和第四脑室周围结构中呈特征性对称分布。几乎所有患者均存在乳头体受累，丘脑背内侧、蓝斑、导水管周围灰质、动眼神经核、前庭神经核及小脑常常受累。病灶较少累及上下丘、穹窿、隔区、海马和大脑皮层，这些部位受累可出现片状、弥漫性神经元丢失和星形细胞增生。
在约一半病例中，小脑矢状切面可见小脑蚓前上部叶片顶端的浦肯野细胞选择性丢失。这些改变与酒精性小脑变性的改变相同，后者的改变不伴其他Wernicke病变。
1.典型表现
WE的典型三联征：脑病、眼球运动功能障碍、步态共济失调。当酗酒者出现该典型三联征时，临床上可直接识别WE。然而，这可能属于例外，而非常见情况。大型病例系列研究（其中一些有神经病理学数据）发现，只有约1/3的患者可见典型三联征的所有表现，大多数患者仅有临床三联征中的1个或2个特征。缺乏一个或更多典型症状可能导致诊断不足。一项病例系列研究显示，在131例脑部查见慢性WE病变的患者中，只有26例在生前被诊断为WE。17%的患者可见经典三联征的全部表现；19%的患者无任何经典三联征表现。临床记录显示，精神状态异常的发生率较高（82%），但共济失调（23%）、眼球运动异常（29%）及多神经病（11%）的发生率要低得多。这些症状或多或少会同时出现。然而，共济失调经常在其他症状之前数日或数周出现。
脑病：脑病的特征为明显定向障碍、漠不关心及注意力缺乏。如果这些症状不是很严重且可进行较高级的认知测试，还可见明显的记忆和学习能力受损。某些患者可见同时存在酒精戒断相关的激越性谵妄。意识水平降低的初始表现并不常见，但未经治疗的患者可从昏睡和昏迷进展为死亡。在一项尸检病例系列研究中，未被识别的WE患者常可见嗜睡或昏迷。
眼球运动功能障碍：眼球震颤、外直肌麻痹及共轭凝视麻痹提示动眼神经、展神经及前庭神经核病变。眼部异常通常是几种表现的组合，而非单一症状。眼球震颤是最常见的表现，通常是由向两侧的水平凝视诱发。也可见垂直性眼球震颤，初始表现通常为上跳性眼球震颤，但随后可能会转变为下跳性眼球震颤。孤立性旋转性和垂直性眼球震颤并不常见。外直肌麻痹几乎总为双侧性。垂直性凝视麻痹比共轭凝视麻痹少见，孤立性垂直性凝视麻痹、核间性眼肌麻痹及完全性眼肌麻痹罕见。患者可能存在瞳孔异常，通常表现为对光反应迟钝或瞳孔不等大。有时可见光-近反射分离。晚期病例可能出现眼动完全丧失、瞳孔缩小、无反应。上睑下垂不常见。
步态共济失调：共济失调主要影响站立和步态，可能由多发性神经病、小脑受累及前庭功能障碍共同导致。严重时患者不能行走。病情相对较轻的患者行走时呈宽基步态，步伐慢而小。
一些患者的步态异常仅在踵趾步态测试时才可见。小脑病变通常局限于小脑蚓的前部和上部；因此，下肢或上肢的共济失调、构音障碍或言语断续的情况并不常见。前庭功能障碍可能是WE患者急性步态共济失调的主要原因，这也解释了步态共济失调明显而肢体几乎不存在共济失调的原因。这些表现与酒精性小脑变性患者中报道的不同，在后者中下肢共济失调常见。
除经典三联征外，在未考虑到有WE的患者中，昏睡或昏迷、低血压和低体温是突出表现。WE患者也可出现下述表现：WE患者经常可见蛋白质-热量营养不良的证据。但并非所有患者都营养不良，澳大利亚的报道称，某些饮用啤酒的WE患者超重。常见前庭功能障碍，不伴听力丧失。在一项纳入17例急性WE患者的研究中，所有患者均至少一侧冷热反应消失，11例患者双侧异常。自发性眼球震颤伴冷热反应消失似乎是WE的一个相对特异性的表现。眩晕不常见。在WE后，某些前庭功能障碍会永久存在。周围神经病较常见，通常仅累及下肢。患者诉下肢远端逐渐出现无力、感觉异常和疼痛。很多患者没有神经病变症状，但在体格检查中可见踝反射减弱或消失以及远端感觉缺失。
据报道，在进行尸检的WE患者中，1%~4%存在低体温，已有很多病例报道过这种现象。低体温可能导致瞳孔无反应，在体温正常的WE患者很少存在该现象。在一项报告中，2例低体温的WE患者的下丘脑后侧和后外侧存在病变。此位置与已知的下丘脑体温调节功能部位一致。其他自主神经受累的征象可能包括低血压和晕厥。一项尸检病例系列研究显示，在未考虑到有WE的患者中低血压和低体温的情况很常见。虽然WE患者极少出现明显的脚气性心脏病，但其他心血管体征和症状较常见，包括心动过速、劳力性呼吸困难、心输出量增加及心电图异常。给予硫胺素可逆转这些表现。
虽然实验室检查及神经影像学检查会有帮助，但WE主要是一种临床诊断。诊断的主要困难是对非酗酒患者不容易怀疑到该病，尤其是不存在典型的临床三联征且没有患者酗酒的证据时。应优先考虑早期开始硫胺素治疗，患者对治疗的反应可能具有诊断意义。
对于所有表现为急性谵妄或急性共济失调的患者，鉴别诊断中都应考虑WE。在对表现为WE的患者进行诊断时，也应考虑导致谵妄的其他原因（表1）。在一项纳入36例老年病房住院患者的病例系列研究中，硫胺素缺乏较常见且与谵妄相关。在另一项小型病例系列研究中，硫胺素缺乏似乎与年龄较大患者在髋部手术后发生意识模糊有关。这些结果似乎与一项较大型的病例系列研究相矛盾，该研究纳入了118例年龄较大的住院患者，其显示硫胺素缺乏与谵妄没有相关性；然而，这项研究包括痴呆患者且对谵妄的定义更广泛，这可能对结果产生了影响。
另外还应考虑到丘脑内侧、海马或下内侧颞叶的结构性病变，因其神经解剖学位置与WE重叠。这些病变包括基底动脉尖脑卒中、心搏骤停后的缺氧缺血性脑病、单纯疱疹性脑炎及第三脑室肿瘤。
虽然尸检研究可能低估未被合适的方法引出、识别或记录的典型体征，但如果诊断需要存在所有3项典型症状，那么很明显会漏诊WE。基于尸检的病例系列研究表明，很多患者缺乏该三联征中的一项或多项；在某些患者中，昏睡或昏迷是唯一的临床特征。针对慢性酒精滥用者，目前提出的WE和KS诊断标准是依据临床-神经病理学关联。
WE的诊断要求存在如下4条Caine标准中的2条：膳食缺乏、眼动异常、小脑功能障碍、精神状态改变或轻度记忆损害。
一项纳入106例酒精滥用者的尸检研究显示，采用经典三联征诊断WE的敏感性为22%，而采用Caine标准的敏感性升高至85%。Caine标准明显比经典三联征更敏感，但考虑到该病相关的高并发症发病率和死亡率，这种程度的敏感性还不够。这些标准的特异性低，也不是针对非酗酒患者而设计，这类患者的诊断因为怀疑指数低而更加困难。
1.实验室检测
目前没有实验室检查对WE具有诊断价值。识别硫胺素缺乏最可靠的方法是在给予焦磷酸硫胺素之前和之后检测红细胞硫胺素转酮醇酶活性。如果红细胞硫胺素转酮醇酶活性水平低且在焦磷酸硫胺素刺激后增加大于25%，可诊断硫胺素缺乏。这项检查往往不容易实施，特别是在紧急情况下。血清硫胺素或者血清或全血中的焦磷酸硫胺素水平也可通过高效液相色谱测定。目前尚不清楚对于有症状的患者这些血液检查的敏感性和特异性如何，因为血液水平可能不能准确反映脑硫胺素水平。血液水平正常不能排除WE的可能。这些检测结果对于患者的治疗并不是必需的。考虑WE的诊断时，立即补充硫胺素优先于实验室诊断。WE患者可能还需接受针对其他引起谵妄的中毒和代谢性疾病的检查。若有发热或其他关于中枢神经系统感染的怀疑，则需行腰椎穿刺。WE患者的脑脊液检查结果可能正常，或显示轻度蛋白升高。脑脊液细胞增多或蛋白>100 mg/dL提示其他诊断。如果怀疑非惊厥性癫痫发作，可安排脑电图检查。仅约一半的WE患者可见脑电图异常，通常为轻至中度弥漫性慢波活动。
2.影像学检查
疑似WE患者不一定需要影像学检查，所以不能因为影像学检查耽误治疗。但在很多患者，诊断性影像学检查提供的WE证据会有帮助，还可排除其他诊断。在急性WE患者中已报道过CT或MRI异常。CT可显示间脑、中脑和脑室周围区域的对称性低密度异常，注射对比剂后可见增强。在急性WE患者中明显出血并不常见，但CT已检出过该表现。这些表现在其他疾病中不常见，出现时强烈提示WE。然而，CT检测对WE并不敏感。
与CT相比，MRI在检出急性间脑和脑室周围病变方面更敏感。典型表现包括：导水管和第三脑室周围以及丘脑内侧、延髓背侧、顶盖和乳头体内存在T2及液体衰减反转恢复序列高信号、T1低信号和弥散异常的区域（图1和图2）。病变也可见于其他区域，例如小脑、颅神经核、齿状核、尾状核、红核、胼胝体压部和大脑皮质。非特异性皮质萎缩等表现也常见，但可能与WE没有直接关联。
图1 WE脑病的MRI表现
图2 WE脑病的MRI表现
一项报告对比了15例急性WE患者与15例无症状酒精滥用者及15例对照者，MRI的敏感性和特异性分别为53%和93%。其他病例系列研究报道，在急性WE患者中MRI异常的检出率更高。硫胺素治疗后仅仅48 h内，T2信号异常就可消失，孤立性乳头体异常偶尔可能是仅有的MRI表现。对于存在WE慢性病灶的患者，乳头体萎缩是一种相对特异性的异常。有典型WE病史的酒精滥用患者中，约80%可通过MRI检出乳头体体积明显减小，而在对照组，阿尔茨海默病患者或无WE史的酒精滥用者中未见这种表现。在WE发病1周内可检出乳头体萎缩。磁敏感加权成像可显示标准T2加权像上未见的点状出血。
WE的诊断很难证实，如果不予以治疗，大多数患者会进展至昏迷和死亡。因此，不能因为诊断性检查耽误治疗，一旦考虑到该诊断，应立即进行治疗。幸运的是，静脉给予硫胺素安全、简单、廉价且有效。包括全身性过敏反应和支气管痉挛在内的不良反应已有报道，但极为罕见；在英国，每500万剂肌内给药报道了4例不良反应，每100万剂静脉给药报道了1例不良反应。疑似WE的患者需要立即胃肠外给予硫胺素。一种推荐方案是静脉输注500 mg硫胺素（输注时间30 min），一日3次，连用2日，之后静脉或肌内给予250 mg硫胺素，一日1次，再用5日，同时使用其他B族维生素。如果仅给予葡萄糖而未给予硫胺素，可诱发或加重WE；因此，应在给予葡萄糖之前，先给予硫胺素。
由于在酗酒者及营养不良的患者中，胃肠道对硫胺素的吸收不稳定，所以对于WE的初始治疗，口服硫胺素并不可靠。
对于某些WE患者，使用较小剂量的硫胺素不能改善临床症状，因此胃肠外给予大剂量硫胺素是合理的；然而，目前没有支持特定给药剂量方案的随机研究。
虽然硫胺素的每日膳食需求量仅为1~2 mg，但硫胺素的吸收和利用是不完全的，而某些患者的基因决定其需要更大量的硫胺素。
在患者完成胃肠外治疗后及出院后，应继续每日口服100 mg硫胺素，直到认为其不再有风险时。患者还应补充镁和其他维生素，如果还存在其他营养物质缺乏，也应补充。设立足够低的治疗阈值，使所有WE患者都会接受硫胺素治疗，包括那些未怀疑WE的患者。
在实践中，所有存在风险、有未诊断的神志改变、眼动障碍或共济失调的患者均应接受胃肠外硫胺素治疗。
立即给予硫胺素可在数小时至数日内改善眼部表现。如果眼肌麻痹对治疗无反应，应考虑其他诊断。一项报道显示，在硫胺素治疗后第2周，前庭功能开始恢复；步态共济失调的改善与前庭功能的恢复同时出现。意识模糊在数日或数周好转。随着临床症状改善，MRI的异常信号消失。这种早期治疗反应可能代表生物化学层面的恢复，而非结构性病变的恢复。
在报道的最大型队列研究中，患者通常存在残留缺陷。虽然大多数患者的凝视麻痹可完全恢复，但60%的患者永久存在水平性眼球震颤。仅约40%的患者共济失调恢复，残留缺陷从完全不能行走至宽步基的缓慢拖曳步态不等。随着急性脑病和意识模糊的好转，学习和记忆缺陷变得更明显，只有约20%的患者记忆完全或显著恢复，其余患者存在永久性遗忘综合征。病例报告和小型病例系列研究表明，患者的预后可能不是很差。一例特殊的病例报告显示，严重受累的患者治疗延误了4个月，但几乎完全恢复。
WE可由医源性因素诱发，例如对未怀疑到有硫胺素缺乏的患者给予葡萄糖负荷。为避免此并发症，输注葡萄糖之前或同时给予硫胺素已成为急诊科的标准做法，尤其对于可能存在硫胺素缺乏的患者。未给予葡萄糖负荷时，存在WE风险的患者也应补充硫胺素。目前几乎没有可用作推荐依据的对照证据，因此给药的剂量、频率和途径是基于标准临床实践。例如，因酒精戒断入院的患者应接受100~250 mg/d的硫胺素，具体取决于营养状况及感知到的WE风险。
通过对存在WE和Korsakoff遗忘综合征风险的门诊患者广泛使用口服硫胺素，可能预防这两种疾病。在澳大利亚，向面粉中添加硫胺素降低了尸检显示的WE患病率。对于无明确WE发作的酒精滥用者，预防硫胺素缺乏是否也可降低认知缺陷的高患病率，也是一个关注点。口服硫胺素价格低廉且安全，有利于广泛用于酒精滥用者和其他存在硫胺素缺乏风险的患者。也有人提议用硫胺素强化酒精饮料。
