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急性缺血性脑卒中患者在症状出现的4.5 h内或更晚的时间点，又或是筛选出的发病时间不明确，但符合影像学标准的患者，在接受溶栓治疗后，均可显著提高独立恢复的可能性。目前，临床上的标准静脉溶栓药物是阿替普酶。而替奈普酶则是一种改良型药物，相较于阿替普酶，它在氨基酸序列上有三个氨基酸的差异。研究证实，与前者相比，替奈普酶引起的出血并发症更少。因此，替奈普酶相较于阿替普酶可能具有更大的潜在益处，因为它采用单次推注的给药方式，或能带来更佳的疗效。然而，这一优势仍需通过临床试验来验证。基于此，来自英国的研究者们开展了名为ATTEST-2的试验，对在卒中发病后4.5 h内的患者应用替奈普酶是否不劣于或优于阿替普酶进行了研究，研究成果于2024年11月初在《柳叶刀》杂志上发表。
研究者们在英国的39家卒中中心进行了一项前瞻性、随机化、平行分组、开放标签的试验，并对终点进行了盲法评估。研究纳入了那些符合静脉溶栓治疗标准，并且在最后一次已知健康状态后4.5 h内发病的成年参与者（表1），1：1随机分配接受静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg）或替奈普酶（0.25 mg/kg）。
阿替普酶给药方式为10%静脉推注，其余90%在1 h内静脉输注完毕（最大剂量90 mg）；替奈普酶给药方式为静脉推注给药（最大剂量25 mg）（图1）。
研究的主要终点是第90 d改良Rankin量表（mRS）评分的分布（评分范围为0~6）（图2），并在改良意向治疗人群中使用有序logistic回归进行分析。
研究者对主要终点进行了非劣效性检验（替奈普酶与阿替普酶非劣效界限为0.75），并在非劣效性得到确认的情况下进行了优势性检验。次要终点包括：在第90 d时，受试者是否实现了极佳的神经功能恢复、独立神经功能恢复、24 h内的早期主要神经功能改善等。研究的安全性终点包括死亡、症状性颅内出血、影像学上的颅内出血和大的颅外出血。
2017年1月25日—2023年5月30日，共1777例受试者接受溶栓治疗并纳入改良意向治疗人群（n=885分配至替奈普酶，n=892分配至阿替普酶）受试者的平均年龄为70.4岁。在第90 d，替奈普酶的mRS评分分布满足了事先定义的非劣效性边界，但未达到优势性边界（优势比为1.07；95% CI 0.90~1.27；非劣效性检验值为<P值0.0001；P=优势为0.43）。次要终点方面，使用替奈普酶获得的极佳神经恢复（mRS 0~1vs.2~6）的绝对增加率为2.03%（95% CI 2.71~6.77），满足了事先定义的非劣效性边界（P=0.0018），但优势性（P=0.40）无统计学意义（表2）。
其他次要终点，如第90 d独立神经功能恢复、24 h内的早期主要神经功能改善等，二者对比差异均无统计学意义（表3）。
在安全性方面，尽管替奈普酶组中，无论是颅内还是颅外，出血事件的数量都高于阿替普酶组，但两组间对比差异无统计学意义。
急性缺血性卒中症状出现的4.5 h内，0.25 mg/kg替奈普酶与0.9 mg/kg阿替普酶疗效相当。由于替奈普酶的使用更为简便，特别在患者转院情况下，这表明在急性缺血性卒中的溶栓治疗中，替奈普酶可能优于阿替普酶。ATTEST-2研究涉及了大量具有广泛代表性的参与者，其结果真实地反映了符合溶栓治疗条件的患者状况。结合其他临床试验的数据，这些发现为在急性缺血性卒中的治疗中优先考虑使用替奈普酶提供了坚实的证据支持。
表1 受试者基线特征
图1 研究流程
图2 第90 d修改后的Rankin量表分布
撰稿｜刘胜楠
审核｜柳海霞
